(5R)-5-羥基雷公藤硫氰酸基內酯醇的半合成及其體外生物活性研究

李 唯, 郭舜民, 闕慧卿, 陳阿虹, 林 綏

(福建省醫學科學研究院 福建省醫學測試重點實驗室，福建 福州 350001)

雷公藤內酯醇(TP)是雷公藤屬植物中的主要活性成分，是一種具有3個環氧基團、具有α,β-不飽和五元內酯環結構，以及14位β朝向羥基的松香烷型二萜化合物。雷公藤內酯醇具有顯著和獨特的抗炎、免疫抑制、抗腫瘤等藥理作用[1-4]，其12,13位環氧環可以與通用轉錄因子TFⅡH上的著色性干皮病B基因亞基(XPB)結合[5],并引起RNA聚合酶Ⅱ的最大亞基Rpb1降解，發揮抗腫瘤作用；TP還可以靶向轉化生長因子-β激活激酶1從而阻止巨噬細胞的極化達到抗炎效果[6]。但是由于TP的水溶性差、毒性高等特點限制了其在臨床上的應用[7]。經過對TP的結構修飾[8]，已經篩選出2個候選藥物進入了臨床研究階段，包括(5R)-5-羥基雷公藤內酯醇(LLDT-8)[9]和米內利德(Minnelide)[10]。其中，LLDT-8具有很強的腫瘤和免疫抑制活性，比起先導化合物TP，毒性大大地降低。本課題組在前期研究工作中以雷公藤甲素為原料合成出了雷公藤硫氰酸基內酯醇[11]，雖然這個化合物不易轉化為TP，但令人驚奇的是該化合物具有很好的抗腫瘤活性。體外細胞毒性試驗顯示雷公藤硫氰酸基內酯醇具有與TP相當的細胞毒性。在治療小鼠黑色素瘤的模型中，更以4 mg/(kg·d)的劑量達到50.17%的抑制率，與達卡巴仁(dacarbazine)20 mg/(kg·d)效果相當[12]。相比于TP，雷公藤硫氰酸基內酯醇的12位被硫氰酸基取代，使得12位的親核能力減弱，不能很好作用于XPB[5]，導致毒性降低，有研究表明對XPB抑制作用小的TP衍生物的毒性較小[13-14]。……