尿素聯合博來霉素治療喉部血管瘤臨床觀察

柳楊凡，臧艷姿，李靖，萬保羅

1鄭州大學人民醫院，鄭州 450000；2河南省人民醫院

臨床對于血管瘤的診療已有長足認識，但對其在咽喉中的發病機制仍不是十分清楚[1]。雖然咽喉部血管瘤大多沒有特異表現，但由于咽喉部位的特殊性，位于該位置的血管瘤一旦瘤體破裂，患者往往止血困難，易發生窒息導致死亡。目前，對于咽喉部血管瘤的治療并沒有統一標準及指南，臨床以博來霉素及其他硬化劑瘤內注射為主；而高濃度尿素可使血管瘤內細胞脫水萎縮纖維化，作為血管瘤的治療藥物也得到臨床肯定[2]；但兩者結合應用則少有報道。本研究采用尿素聯合博來霉素治療咽喉部血管瘤20例，取得良好療效?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年9月～2018年12月收治的咽喉部血管瘤患者40例，男22例，女18例；年齡12～69歲。主訴中并無特異性，大多以咽部異物感做喉鏡檢查發現21例，聲嘶就診者8例，以疼痛且痰中偶帶血絲者6例，運動或平躺感憋氣者5例。血管瘤可分布于下咽壁，梨狀窩，會厭，喉室，聲帶，杓會厭襞各處，可呈類圓形或結節腫物突出于黏膜表面，也可無規則多處散布呈暗紅色或紫紅色腫塊。所有患者隨機分為觀察組和對照組各20例。

1.2 尿素、博來霉素治療方法 觀察組：采用40%復方尿素溶液(河南省人民醫院血管瘤科)5 mL，博來霉素1.5萬U(可用注射用水5～6 mL稀釋)，1 mL地塞米松混合藥液注射。對照組：采用博來霉素1.5萬U(可用注射用水5～6 mL稀釋)，1 mL地塞米松混合藥液注射。兩組除注射用藥不同外其他治療均相同。注射采用自制注射器長約20 cm小兒輸液頭皮針，去除針頭端長柄，采用輸液貼綁于喉鉗上，這樣既可以深達咽喉深處，也不會遮擋手術視野。兩組患者均在全麻滿意后置支撐喉鏡達血管瘤處，可從最隆起處注射再根據腫物大小各部位分散刺入，每次打入不超過1～1.5 mL藥液。腫物根基部可將自制針頭彎曲后刺入可保證瘤體整體藥液作用發揮最大效果。當瘤體黏膜泛白變韌可停止注射，針頭拔出后出血處可采用提前準備的腎上腺素棉片按壓片刻即可止血滿意。每次注射博來霉素劑量不超過1.5萬U。術后輔以布地奈德霧化消腫，密切關注患者呼吸，發熱，手術部位疼痛及時記錄是否有不良反應情況。術后第2天、4天查喉鏡記錄注射處是否有糜爛、破潰和是否有聲帶固定等情況。術后15 d復查喉鏡查看血管瘤消退情況，為保證用藥最大起效時間和降低博來霉素多次注射藥物副作用，兩次注射治療間隔以15～20 d為宜。

1.3 觀察方法 療效判定標準：主要根據喉鏡來評價療效，參照《實體瘤治療療效評價標準-RECIST》[3]評價指標：①治愈：瘤體消失，黏膜顏色無異常，隨訪半年無復發；②顯效：瘤體縮小小于50%，形態與功能明顯改善；③有效：瘤體縮小<50%，瘤體周圍黏膜顏色變淺；④無效：經過多次治療后，瘤體無明顯縮小或繼續增大。效果滿意：第一次注射后15天復查喉鏡瘤體消失或瘤體縮小>50%例數總和。

1.4 統計學方法 采用SPSS22.0統計軟件。計數資料比較采用χ2檢驗。P<0．05為差異有統計學意義。

2 結果

觀察組一次性治愈9例(45%)、顯效7例(35%)、有效4例(20%)、無效0例(0)，效果滿意16例(80%);對照組一次性治愈2例(10%)、顯效8例(40%)、有效9例(55%)、無效1例(5%)，效果滿意10例(50%);兩組治愈率及效果滿意率比較，P均<0．05；觀察組第一次治療后發生呼吸困難0例、少量滲血4例、發熱3例、輕微潰瘍0例、氣管切開1例，對照組分別為2、9、7、2、2例，兩組比較，P>0.05。觀察組及對照組治療次數分別為(1.3±0.336)、(2.5±0.348)次，兩組比較，P<0．05；觀察組最終治愈20例(100%)，對照組最終治愈17例(85%)、顯效2例(10%)、有效1例(5%)，兩組比較，P>0.05。

3 討論

咽喉部血管瘤多為海綿狀血管瘤，臨床上劃分為靜脈畸形，占血管畸形的絕大多數[4]。血管畸形在胚胎發育即存在血管發育異常，其血管內皮雖然結構正常，但彈性纖維層的缺如使其一直呈囊狀向周圍生長[5]，早產兒及低體質量新生兒發病率更高[6]。咽喉部海綿狀血管瘤表面光滑，局部隆起或結節樣凸起黏膜表面，呈暗紫色或紫紅色，往往沒有特性臨床表現。該病為發展緩慢的良性病變，但卻是終生生長形勢[7]。血管瘤可生長于人體各個部位，咽喉部總體并不多見[8]，但是咽喉部位隱蔽，很多患者發現時就已生長呈一定規模，一旦瘤體破裂，部位止血困難和窒息有很高的死亡概率。針對于咽喉部血管瘤的治療并沒有標準和指南，臨床上采用的方法也是多種多樣，包括激光，冷凍，支撐喉鏡下等離子消融和硬化劑注射以及更早采用的喉裂開手術。但就安全性，療效和對患者的損傷康復綜合考慮，目前臨床大多采用瘤內硬化劑注射為主。硬化劑的選擇也是多種，現采用平陽霉素[9]，博來霉素[10]和聚桂醇[11]都在臨床取得不錯的效果。聚桂醇價格高于前兩者，目前也沒有研究確切表明其效果高于平陽霉素和博來霉素，所以就價格原因往往不作為首選。我科之前也常選擇平陽霉素治療血管瘤，療效得到肯定，但近些年國內平陽霉素一直缺貨，越來越多的醫院選擇博來霉素治療血管瘤而且達到滿意效果。

博來霉素為含多種糖肽的復合抗生素，其能與金屬離子形成復合物后產生超氧使DNA鏈斷裂，干擾了DNA復制，作用G2期細胞，阻止腫瘤的生長繁殖，瘤內注射后可使血管瘤萎縮纖維化[12]。但博來霉素不具有靶向性，注射后瘤內血藥濃度很快降低，實際瘤體內作用有限，這也將增加注射次數。但是增加博來霉素劑量又會造成肺纖維化、發熱和骨髓抑制的風險增高[13]，咽喉部注射還有造成聲帶固定的風險[14]，所以安全有效又能減少患者負擔痛苦的治療方法也一直是臨床研究的方向。尿素治療血管畸形療效確切，在臨床上運用已有將近30年的歷史。尿素為人正常代謝產物區別于其他硬化劑，可與人體相容，即使大量使用也不會體內蓄積，毒副作用小[15]。尿素治療血管瘤的機制主要為：①注射后腫瘤迅速脫水產生無菌急性反應，瘤體也隨之泛白變韌，待炎癥消散萎縮后，就會新生正常結締組織[16]。②尿素具有可阻止血管瘤細胞增殖的細胞毒性，破壞細胞基質及細胞器酶系統抑制多核苷酸代謝。③高濃度的尿素還可使蛋白多肽鏈產生改變從而使蛋白溶解變性。④尿素還可使畸形的血管內產生壞死血栓造成管腔閉塞阻止瘤體生長[17]。將兩者聯合應用目前國內報導較少，我科利用兩者各自特性瘤內注射治療咽喉部血管瘤，目前取得不錯的效果，較單獨使用博來霉素療效顯著。在本次研究中發現，第一次注射治療后觀察組有9例得到了治愈，瘤體縮小恢復至正常黏膜，對照組中僅有2例治愈，且有統計學差異。體積較大血管瘤需多次注射才能完全治愈，考慮到注射藥劑的副作用以及最大程度減輕患者痛苦，提高單次療效和減少注射次數是血管瘤注射治療的中心。在注射次數上觀察組全部得到治愈，其中最多注射次數為3次，平均(1.3±0.336)次。對照組中有17例治愈，其中最大注射次數為5次，平均(2.5±0.348)次，且有統計學差異，可見兩者聯合治療的療效再次得到了肯定。通過本次研究兩者聯合的優勢為：①尿素和博來霉素聯合通過各自不同機制治療血管瘤效果更佳。②尿素藥效溫和與博來霉素藥液混合，一定程度也稀釋了注射博來霉素濃度，減輕注射后的不良反應。③尿素除發揮自身作用使血管瘤脫水纖維化外還可局部形成血栓[18]，這樣可使原本沒有靶向的博來霉素在瘤體內作用更長時間而不會迅速流向外周血降低藥效濃度。④聯合運用可使瘤灶縮小，腫脹程度減輕，降低注射后堵塞氣道的風險。⑤混合藥液安全性更高，注射后瘤體立即呈現淺白色，瘤體變韌降低注射后針孔出血或瘤體破裂風險。⑥最重要是減少注射治療次數達到效果滿意，大大減輕了患者痛苦與經濟負擔。

總之，尿素聯合博來霉治療咽喉部血管瘤起效更迅速，不良反應少，且注射次數少，最終治愈率高。