天然黃酮類化合物對血壓的調節作用機制研究進展

司延如，尹祾軒，王國輝,2，楊濰濰,2，李清華

1濰坊醫學院，山東濰坊261053；2山東省高校生物藥物重點實驗室

高血壓是臨床常見的慢性病，也是心腦血管病主要的危險因素，有高致殘、致死率，給社會及患者家庭造成沉重負擔。年齡、生活習慣等因素導致血管內皮細胞功能異常，使腎素—血管緊張素—醛固酮系統(RAAS)發生病變，一氧化氮(NO)、內皮素(ET)等各種血管活性物質平衡紊亂，血管內皮細胞無法正常行駛收縮舒張功能，而且細胞內鈣離子濃度增加，引起細胞異常收縮，使血管阻力增加，血壓升高，并且隨著血壓升高，機體血管平滑肌細胞異常增殖、肥大，導致血管張力增加和管壁增厚，進一步加大血管阻力，因而有效的降壓類藥物能夠明顯減輕患者痛苦。目前已有許多藥物被用來控制高血壓，如血管緊張素轉換酶抑制劑卡托普利、鈣通道阻滯藥硝苯地平、利尿藥氫氯噻嗪、β受體阻斷藥普萘洛爾等，但部分藥品存在血壓控制不穩定或損傷機體其他臟器等不良反應。黃酮類化合物是一種次生代謝產物，2-苯基色原酮為其核心結構，主要包括黃酮、黃烷酮、黃烷醇與異黃酮等。黃酮類化合物具有廣泛的生物活性，主要包括心血管系統活性、抗腫瘤活性[1]、抗菌及抗病毒活性[2]、抗氧化自由基活性[3]、降壓、降血脂等。黃酮類化合物可以通過途徑參與機體血壓調節，主要包括抑制內皮素合成、抑制腎素—血管緊張素—醛固酮系統、促進NO的生成、阻斷鈣離子通道、抑制血管平滑肌細胞增殖等[4-12]?，F就天然黃酮類化合物對血壓的調節作用機制研究進展綜述如下。

1 天然黃酮類化合物通過抑制ET合成調節血壓

位于血管內壁的內皮細胞不僅是循環血液與血管平滑肌間的屏障，也是人體重要的內分泌器官，血管內皮細胞受損不僅是心血管疾病早期事件之一，而且也是多種心血管疾病形成的關鍵病理特征。ET由血管內皮細胞合成和分泌，是機體內最強的血管收縮物質，能夠維持體內基礎血管張力與心血管系統穩態，是調節心血管功能的重要因子之一。ET家族有多個成員，ET-1是主要成員，是發揮ET家族生理作用的重要因子，體內ET-1受體主要有兩種亞型，即ETA受體和ETB受體，其中ETA受體主要位于血管平滑肌和心肌細胞，介導細胞生殖和血管壓縮，主要通過增加Ca2+內流發揮作用，而內皮細胞上ETB受體通過NO和前列環素的產生介導血管舒張。血壓升高首先使患者內皮細胞功能受損，進而影響前列腺素的生成，導致血栓素A2及ET-1大量釋放，同時由于血管壁切變應力的增加，ET的分泌也會增加，進而加重血壓的升高，形成惡性循環[13]。ET與交感神經之間的相互作用是原發性高血壓發展的因素之一，可增加中樞和外周神經系統交感神經的活性，釋放去甲腎上腺素引起血管收縮。葛根異黃酮能夠降低ET-1水平，具有保護去卵巢大鼠血管內皮功能的作用；銀杏總黃酮通過降低ET-1水平等改善心力衰竭大鼠的心功能。研究發現，SHR大鼠連續給藥懷菊花總黃酮4周，發現血漿中ET明顯低于正常水平，表明懷菊花總黃酮可以降低血漿中ET水平，進而抑制血管內皮的損傷[14]。

2 天然黃酮類化合物通過抑制RAAS調節血壓

RAAS由肽類激素[腎素、血管緊張素(Ang)]、血管緊張素轉酶(ACE)及不同受體組成，在體內起維持內環境平衡、血壓穩定、電解質穩定等作用，抑制RAAS中的任意組分，即能抑制RAAS的運轉，有效改善血壓。Ang Ⅱ、ACE是RAAS的關鍵部分，起著更為重要的作用。Ang Ⅱ可直接使小動脈平滑肌收縮，外周阻力增加；使交感神經沖動發放增加；并能刺激腎上腺皮質球狀帶，使醛固酮分泌增加，從而使腎小管遠端集合管鈉再吸收增強，導致體內水與鈉潴留；還可以使血管平滑肌細胞增殖，產生心臟血管重構效應。此外，Ang Ⅱ還能夠誘導細胞生長和纖維化，是導致左心室肥厚和血管重塑最重要的激素[15]。ACE可以將Ang Ⅰ催化為Ang Ⅱ，能使血管舒緩激肽失活，抑制ACE的活性能夠有效降低血壓。

研究表明，類黃酮是功能性降壓產品的絕佳來源，某些類黃酮可對ACE活性具有抑制作用，并且類黃酮骨架上具有增加ACEI活性的元素組成，即B環中的兒茶酚基團，C環的C2和C3之間的雙鍵以及C4的丙酮基團[16]。木犀草素和芹菜素等在降低血壓的同時也能夠明顯抑制ACE活性，并且芹菜素降低SHR大鼠血壓的作用與其增強ACE2 mRNA的表達有關[17-18]。葛根黃酮能夠明顯降低SHR和腎源性高血壓大鼠的血壓，改善高血壓的癥狀，并且有效抑制ACE的活性和Ang的生成，但對ET沒有明顯影響，而楊桃果總黃酮對高血壓大鼠血漿中AngⅡ、ET-1水平的降低呈明顯劑量依賴性[19]。榅桲總黃酮可以減少血管緊張素受體1 mRNA的表達，改善血管內皮功能，進而達到降低自發性高血壓大鼠的血壓的目的[20]。顯齒蛇葡萄葉黃酮在不同劑量下都能下調AngⅡ水平，這表明其降血壓可能是通過調節RAAS系統而實現[21]。金雞菊黃酮可明顯升高AngⅠ水平，減少AngⅡ生成，推測其降壓機制主要是通過影響腎素—血管緊張素系統，發揮AngⅠ拮抗劑或血管緊張素轉化酶抑制劑的作用。所以，抑制RAAS活性是部分黃酮類化合物降壓途徑之一。

3 天然黃酮類化合物通過促進NO的生成調節血壓

NO是一種相對穩定的可直接通過細胞膜擴散發揮作用的氣體自由基，是機體重要的血壓調節因子，由L-精氨酸通過NO合成酶催化而成，而內皮細胞是血管中NO的主要來源，內皮細胞通過合成和分泌的NO來參與調節血管張力、血壓和血管重塑以及神經和心血管系統間的信息傳遞。NO可以通過環鳥苷酸(cGMP)途徑來發揮其松弛血管平滑肌、抗血小板聚集以及抑制血管內皮細胞增殖等保護性作用，當血管內皮細胞上受體接受乙酰膽堿后，引起胞內Ca2+濃度升高，激活NOS，釋放大量NO，直接擴散進入平滑肌細胞，與胞質中鳥苷酸環化酶結合，cGMP合成增多，降低血管平滑肌中的Ca2+離子濃度，引起血管平滑肌的舒張，血管擴張、血流通暢。此外NO還是參與神經傳導的主要信號轉導，不僅可以抑制ET的生成和釋放，還能抑制Ang Ⅱ的生成，使血管平滑肌細胞處于靜止增殖的狀態，因而NO合成不足則會引起高血壓和動脈粥樣硬化等疾病。

高血壓患者長期處于血壓較高狀態，NO分泌減少，使小血管難以正常舒張，進而抗血管平滑肌增生、抗血小板聚集等功能嚴重受損，加快了疾病的發展。槲皮素可以通過調節血管中NO和ET-1的循環濃度來改善內皮功能，從而降低血壓。霉茶總黃酮可顯著增加SHR大鼠血清中NO水平，同時降低ET-1水平，從而降低血壓。7,8-二羥基黃酮能夠劑量依賴性地引起大鼠胸主動脈血管平滑肌的舒張，血管舒張作用部分依賴于內皮NO-cGMP通路[22]。顯齒蛇葡萄總黃酮能夠明顯增加NO水平和降低ET水平。川陳皮素可以大大增加SD大鼠主動脈內皮細胞中的Ca2+濃度，進而激活磷酸化eNOS，促使NO產物增加，來介導血管舒張[23]。上述研究表明，多數黃酮類化合物的血管舒張作用依賴于內皮細胞上的NOS，一旦NOS活性增加，體內NO的產生會增多，繼而可以激活sGC，使血管平滑肌細胞內cGMP水平不斷升高，而游離Ca2+濃度逐漸降低，引起血管舒張效應，因而部分黃酮類化合物能夠調節體內NO水平，達到調節血管張力、血管舒張的作用。

4 天然黃酮類化合物通過阻斷鈣離子通道調節血壓

細胞內Ca2+濃度的增加會使血管平滑肌發生收縮，Ca2+主要有2個來源，即細胞外Ca2+的內流和細胞內內質網中Ca2+的釋放，血管平滑肌細胞膜上電壓依賴性鈣通道(VDCC)和受體操縱性鈣通道(ROCC)對血管的舒縮活動起重要作用，Ca2+可以通過L-型電壓依賴性鈣通道進入細胞，進而引起血管發生收縮，因此阻斷鈣離子通道能夠引起血管平滑肌收縮、降低血壓[24]。

研究表明，醋柳黃酮能夠通過阻斷Ca2+通道引起血管舒張劑量依賴性的引起血管舒張，將Ca2+熒光探針載入培養的兔主動脈血管平滑肌細胞中，發現靜息狀態下血管平滑肌細胞內Ca2+沒有明顯變化，但K+去極化狀態下熒光探針能夠劑量依賴性的抑制細胞內Ca2+增加，并且醋柳黃酮還能通過影響胞內Ca2+釋放抑制血管收縮。黃芪總黃酮一定程度上可以抑制病毒性心肌炎小鼠心室肌細胞鈣電流，而且可以抑制細胞外Ca2+的內流和細胞內內質網中Ca2+的釋放，松弛心肌、改善心臟舒張功能。研究提示，膳食中添加槲皮素能夠在一定程度上降低細胞內游離Ca2+濃度，降低腎性高血壓大鼠的血壓[25]。香青蘭總黃酮的血管舒張作用的發揮主要依賴于內皮PGI2通路和血管平滑肌細胞膜上ROCC[26]。大豆黃酮能夠顯著降低NE誘發的細胞內內質網中Ca2+釋放和細胞外Ca2+內流，并且能非競爭性的阻斷血管平滑肌細胞的VDCC，促使血管舒張[27]。此外，柿葉總黃酮也能選擇性地阻斷VDCC，雪菊黃酮可通過阻滯細胞外Ca2+內流來抑制血管平滑肌細胞的收縮，進而改善血管的收縮舒張作用。

5 天然黃酮類化合物通過抑制血管平滑肌細胞增殖調節血壓

高血壓病的主要病理變化包括血管壁平滑肌細胞(VSMC)的異常增殖或肥大，這一病理變化是多基因共同作用下VSMC增殖相關基因異常表達的結果。葛根素通過調節經典的Bax、Bcl-x通路，誘導血管平滑肌細胞凋亡。葛根總黃酮一定程度上拮抗正常VSMC增殖，這與生長因子及癌基因調控的分子生物學機制有關，并且其明顯抑制血管平滑肌增殖及NF-κB核轉移，這說明葛根總黃酮能夠抑制糖尿病血管平滑肌的異常增殖可能與抑制NF-κB的核轉移有關[28-29]。王曉敏等發現，菟絲子總黃酮可以明顯降低大鼠胸主動脈平滑肌細胞Bax蛋白表達量，增加Bcl-2蛋白表達量，還可以增加細胞周期c-myc的基因的表達，從而改善抗凋亡和促凋亡的蛋白失衡，降低平滑肌細胞的凋亡率，從而發揮對心血管起保護作用[30]。柚皮素能夠劑量依賴性地抑制TNF-α誘導的VSMC增殖和遷移，舒張動脈[31]。

綜上所述，黃酮類化合物廣泛存在于天然植物中，能夠通過調節ET合成、腎素—血管緊張素—醛固酮系統、NO、鈣離子通道、血管平滑肌細胞增殖等多種途徑發揮降壓作用，并且不良反應少，具有較好的臨床應用前景。目前不少治療冠心病有效的中成藥均含黃酮類化合物，但是部分黃酮類臨床上生物利用率較低，在重癥子癇前期等妊娠期間出現的疾病中無使用方法，因而必須加深黃酮類化合物的研究，以便為臨床應用提供理論依據。