復發性卵巢癌治療方法應用研究進展

何玲玲，王海琳,2

1蘭州大學第一臨床醫學院，甘肅蘭州 730000；2甘肅省人民醫院

卵巢癌(OC)是婦科生殖系統三大惡性腫瘤之一，致死率占首位。美國癌癥協會估計，2018年美國大約2.9萬名婦女被診斷為OC、原發性腹膜癌或輸卵管癌，約1.4萬名患者死亡[1]。晚期OC的臨床標準治療方法是采用細胞減滅術輔以鉑類為基礎的6～8個療程的全身化療。盡管OC初診后行手術聯合足療程化療，但75%的患者在確診后2年內復發[2]。一旦確診OC復發，通常采用姑息治療，以緩解癥狀，延長患者生存期。復發性卵巢癌(ROC)是指初診時行腫瘤減滅術聯合化療達到完全緩解，停用化療6個月以上重新出現病灶，臨床多表現為糖類抗原125升高，影像學檢查提示有腫塊，且出現不明原因腸梗阻、胸水和腹水。針對ROC患者，目前有手術療法、化學療法、靶向療法、免疫療法及放射療法，針對不同患者如何選擇合適的治療方式是備受關注的熱點話題。現就ROC治療方法應用進展情況綜述如下。

1 ROC的手術療法

臨床上二次腫瘤減滅術(SCS)已應用于鉑敏感復發的OC、原發性腹膜癌或輸卵管癌患者。MAR等[3]發現，SCS能增加乳腺癌易感蛋白(BRCA)突變的鉑敏感患者在鉑類化療后使用奧拉帕利維持治療的首次后續治療時間和復發后生存率。但GOG-0213試驗結果卻顛覆了我們的對SCS的傳統認識[4]。GOG-0213試驗結果顯示，鉑敏感ROC患者采用手術加化療的效果并不比單獨化療效果好，即使是復發病灶可完全切除的患者也是如此。美國癌癥綜合網絡(NCCN)指南建議，推薦所有復發患者在治療前行腫瘤分子檢測，對于鉑敏感ROC伴有孤立病灶且無腹水全身狀況良好的患者行SCS，鼓勵復發患者參與臨床試驗評估SCS是否真正受益[5]。

溫熱腹腔化療(HIPEC)聯合SCS可提高鉑敏感ROC患者的生存率。ROC患者接受SCS后應立即進行HIPEC，此時腹腔腫瘤負荷最低，且腹腔粘連輕，有利于化療藥物的均勻分布，與單獨使用SCS相比，HIPEC不會增加發病率和病死率[6]。FAG等[7]發現，與僅接受SCS治療的患者相比，接受SCS和HIPEC治療的患者的生存率較高。多個研究均表明對于鉑敏感ROC患者在SCS后加HIPEC可提高患者生存率[8]。當然，HIPEC聯合SCS在ROC患者中應用仍然存在爭議，其治療效果仍需要大規模的隨機臨床試驗數據來證實。

2 ROC的化學療法

目前，臨床上ROC的治療根據完成初始以鉑為基礎的化療和疾病進展之間的時間，即無鉑間隔(PFI)，將復發性患者分為鉑敏感復發(PFI>6個月)和鉑耐藥復發(PFI<6個月)。鉑敏感性ROC患者首選以鉑為基礎的聯合化療，鉑耐藥患者則首選非鉑類治療。一旦復發，就應根據不同的復發類型、預期藥物毒性以及患者耐受程度制定合適的治療方案。

2.1 鉑敏感ROC 臨床上對于鉑敏感ROC患者給予以鉑為基礎的化療，包括單藥鉑類和以鉑為基礎的聯合治療，卡鉑或順鉑與紫杉醇、吉西他濱、聚乙二醇脂質體阿霉素加或不加貝伐單抗(BEV)[9]。

單用鉑類是因為易于給藥，減少了紫杉烷類重復化療所致的累積毒性反應，單藥卡鉑具有與其他鉑類藥物相似的療效和較少的毒性，是首選的鉑類藥物。研究表明，采用聯合用藥治療ROC療效優于單藥。文獻[10]報道，鉑類與紫杉醇聯合治療可改善OS和PFS。一項Ⅲ期隨機對照試驗評估吉西他濱與卡鉑(GC)聯合用藥與卡鉑單藥治療療效，結果顯示聯合化療可以改善PFS，但OS無明顯差異[11]。RAJA等[12]發表了一項薈萃分析，證明聯合化療能改善所有亞組的OS和PFS，分析表明既往紫杉醇暴露、鉑敏感復發、部分鉑敏感復發、既往化療次數對治療效果無明顯影響。

2.2 鉑耐藥ROC 鉑耐藥ROC是OC治療中困難最大的。鉑敏感性OC在治療過程中可能變為鉑耐藥，這意味在化療期間或化療停止后1個月內疾病出現進展[13-14]。非鉑類藥物治療被認為是鉑耐藥ROC患者最合適的治療方法[15]。對于鉑耐藥ROC患者，推薦使用聚乙二醇脂質體阿霉素、紫杉醇、吉西他濱或拓撲替康等非鉑類藥物單藥加或不加貝伐珠單抗。目前，鉑耐藥ROC患者，靶向治療聯合化療顯示出較好的抗腫瘤活性。TRIAS試驗結果表明，接受多激酶抑制劑索拉非尼聯合拓撲替康6個周期后使用索拉非尼維持治療的鉑敏感OC的PFS優于安慰劑[16]。一項針對阿帕替尼(一種選擇性抑制血管內皮生長因子受體2的酪氨酸激酶抑制劑)和口服依托泊苷的Ⅱ期前瞻性研究顯示，抗血管生成藥物治療聯合化療對鉑耐藥ROC有很好的療效[17]。

3 ROC的靶向療法

近年來，OC的靶向治療是婦科腫瘤領域的研究熱點。靶向藥物是針對腫瘤發生、發展過程中信號傳導通路中的關鍵靶點進行干預的小分子物質。目前，針對ROC的靶向療法主要集中在PARP抑制劑、抗血管生成藥及免疫檢查點抑制劑上。

3.1 聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制劑 同源重組修復(HRR)是雙鏈DNA斷裂修復的主要機制，BRCA1和BRCA2蛋白是修復斷裂的關鍵成分。同源重組缺陷(HRD)的情況下，雙鏈DNA斷裂的修復依賴于其他過程[18]。這些修復途徑均受到PARP的調節，抑制PARP會產生停滯的復制叉，使腫瘤細胞無法修復損傷的DNA而導致細胞死亡。

研究估計，在高級別漿液性OC的婦女中，生殖系和體細胞BRCA1和BRCA2突變的患病率為19%～30%，其中約50%患有HRD。因此，PARP抑制劑在這類人中代表了一種很有前途的治療策略[19]。目前，已獲FDA批準的PARP抑制劑主要有以下三種：①奧拉帕利于2017年8月獲得FDA批準用于無論有無BRAC突變鉑敏感ROC的維持治療。PUJADE-LAURAINE等[20]評估了295例攜帶BRCA1/2突變的鉑敏感ROC患者的奧拉帕利維持治療的療效，奧拉帕利組中位PFS明顯長于安慰劑組。②蘆卡帕尼于2018年4月獲得FDA批準用于鉑敏感ROC患者的維持治療，其可顯著提高ROC的無進展生存情況。ARIEL2[21]第1部分根據腫瘤突變分析，將患者分為BRCA突變組、BRCA野生型和雜合子丟失性高(高LOH)、BRCA野生型和低LOH；研究表明，BRCA突變亞組、高LOH亞組、低LOH亞組的中位PFS分別為12.8、5.7、5.2個月，BRCA突變亞組、高LOH組與低LOH組相比，PFS明顯延長；ARIEL3[22]評估蘆卡帕尼作為鉑敏感ROC患者維持治療的效果，結果表明在BRCA突變患者中，蘆卡帕尼維持組PFS明顯優于安慰劑組。③尼拉帕尼于2017年3月獲得FDA批準用于無論有無BRCA突變及HRD的ROC的維持治療。ENGOT-OV16/NOVA[23]比較了生殖系BRCA(gBRCA)突變陽性和陰性患者對尼拉帕尼維持治療的反應，發現gBRCA突變組尼拉帕尼維持治療的PFS優于安慰劑組，BRCA無突變但HRD陽性組尼拉帕尼維持組與安慰劑組的PFS分別為12.0個月和3.8個月，BRCA無突變且HRD陰性尼拉帕尼組與安慰劑組的PFS分別為6.0個月和3.9個月，表明尼拉帕尼可明顯提高PFS，所有患者均可收益，以有BRCA突變組收益最大。

PARP抑制劑的耐受性良好，常見的不良反應為惡心、嘔吐、疲勞，多為1級或2級。常見的≥3級的不良反應包括貧血、疲勞，這些不良反應可以通過非藥物治療或藥物治療來改善[24]；如果患者不能耐受，可以減量或中斷治療。另外，由于固有DNA修復機制的破壞，可能發生血液系統腫瘤，早期奧拉帕利研究表明血液系統腫瘤的發病率<1.5%，其中大多數病例導致死亡。然而多項研究證明這種風險并不高于服用安慰劑的風險，安慰劑的發生率為1%～2%[20,22,23]。

3.2 抗血管生成藥物 血管生成是腫瘤細胞生存、生長和轉移所必需的。因此，抑制血管生成與現有治療方法可協同應用。血管生成由關鍵因子驅動，針對這些關鍵因子的靶向藥物會拮抗腫瘤血管生成，進而起到抗腫瘤效果。

目前研究較多的抗血管生成藥物主要有貝伐珠單抗、西地尼布和曲巴尼布，在ROC的治療中均有抗腫瘤效應。①貝伐珠單抗是人源化的抗血管內皮生長因子單克隆抗體，可使結構和功能異常的腫瘤血管恢復正常，增強化療的效果[25]。2016年FDA批準BEV聯合化療用于治療鉑敏感ROC。OCEANS[26]試驗顯示，BEV維持治療組PFS優于安慰劑組，而OS無差異，表明BEV聯合化療可明顯改善患者PFS。此外，BEV可與紫杉醇、聚乙二醇脂質體阿霉素或拓撲替康聯合用于鉑耐藥ROC患者。②西地尼布是一種血管內皮生長受體和酪氨酸激酶受體抑制劑，在鉑敏感ROC患者顯示出抗腫瘤活性。ICON6[27]是一項Ⅲ期隨機對照試驗，與單獨化療相比，使用西地尼布治療效果較好，PFS都有顯著延長，以西地尼布維持組效果最好。③曲巴尼布是一種血管生成素-1和血管生成素-2的抑制劑，曲巴尼布聯合化療可用于鉑耐藥ROC。TRINOVA-1[28]中患者被隨機分為紫杉醇和曲巴尼布治療或紫杉醇單藥治療，結果表明曲巴尼布組在PFS方面有明顯優勢，兩組的OS無差異。

抗血管生成藥物耐受性良好，常見的副反應包括高血壓、蛋白尿、出血、血栓、傷口愈合不良和胃腸道穿孔。與貝伐珠單抗等血管內皮生長因子單克隆抗體抑制劑相比，西地尼布等血管內皮生長因子受體抑制劑更容易引起疲勞、腹瀉和高血壓，而BEV與蛋白尿、高血壓、胃腸道問題和血栓栓塞相關。高血壓患者的治療管理中最重要的是保持血壓<140/90 mmHg。如尿蛋白≥2+，應采集24 h尿蛋白，如尿蛋白≥2 g/24 h，應停用BEV；尿蛋白<2 g/24 h時可重新使用BEV；如尿蛋白≥3 g/24 h，應永久停用BEV。胃腸道穿孔、傷口裂開或出血時停止使用。

3.3 免疫檢查點抑制劑 自從臨床試驗證明免疫檢查點抑制劑在ROC患者中應用有效以來，使用免疫檢查點抑制劑的免疫療法受到了極大關注。EOC細胞表達免疫原性腫瘤相關抗原，能引起特異性免疫反應，同時EOC存活率與CD8 T+細胞的腫瘤浸潤呈正相關，即抗腫瘤免疫監測是該病臨床預后的關鍵因素。

腫瘤細胞常表達CTLA-4或PD-L1，從而逃避宿主免疫。使用抗CTLA-4抗體或PD-L1/PD-1抗體進行免疫治療是一種針對免疫檢查點的新型靶向療法[29],目前已有臨床使用抗CTLA-4抗體、抗PD-1抗體和抗PD-L1抗體。HAMANISHI等[30]發現，nivolumab用于治療鉑耐藥ROC總有效率為15%，疾病控制率為45%，患者對該藥的反應持久，2例完全緩解的患者治療3年后疾病沒有進展。

免疫檢查點抑制劑的不良反應是結腸炎，主要影響垂體、腎上腺和甲狀腺等內分泌系統。這些藥物使用后反應持久，可有效提高患者生存時間。因此，免疫檢查點抑制劑為ROC患者提供了新的治療方式。

4 ROC的免疫療法

腫瘤與機體免疫功能關系密切，病理狀態下機體產生的細胞因子會抑制機體的免疫應答及免疫細胞。免疫療法是通過體外擴增或刺激機體免疫細胞，再將免疫細胞輸回患者體內，發揮免疫細胞的抗腫瘤功能。魯天福等[31]發現，ROC患者應用DC-CIK細胞免疫聯合化療的效果顯著，可改善凝血及免疫功能，提高生存周期。

5 ROC的放射療法

放射療法是ROC患者手術和化療的輔助治療方法，目前其在ROC中的研究較少。全腹放射治療在部分完全切除患者中顯示出明顯療效，但由于晚期腸道毒性和治療后長期骨髓抑制的風險，限制了此方法的臨床應用。對于局部淋巴結或局限性復發的患者，放療可以延長其PFI。一項回顧性分析表明，放療對孤立的ROC有明顯的抗腫瘤作用，且無嚴重毒性反應。JIANG等[32]認為，姑息性放療可減輕大多數ROC患者的疼痛和出血。有癥狀性梗阻、骨質受累和透明細胞癌的患者對放療的臨床應答率偏低。

綜上所述，ROC的治療仍然是婦科腫瘤領域的難題。對于鉑敏感患者局部復發的可完全切除的孤立病灶建議行SCS，術后輔助以鉑為基礎的化療。鉑敏感ROC患者繼續使用一線化療，有BRAC突變患者，建議使用PARP抑制劑維持治療，鉑耐藥ROC多給予二線化療加或不加BEV。靶向療法和免疫療法作為新型的腫瘤治療方式，在ROC的臨床應用中有著巨大的潛能，免疫療法聯合抗血管生成藥物、免疫療法聯合化療以及免疫檢查點抑制劑的臨床效果都值得臨床試驗進行深入研究。