右美托咪定在產(chǎn)科手術(shù)椎管內(nèi)麻醉中的應(yīng)用研究進(jìn)展

楊吉莉，蔣立量，夏中元，詹麗英

武漢大學(xué)人民醫(yī)院，湖北武漢 430060

右美托咪定是一種高選擇性的α2腎上腺素能受體激動(dòng)藥，主要作用于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的α2受體從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛等藥理學(xué)作用。最新的《右美托咪定臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)(2018)》指出，右美托咪定可以經(jīng)靜脈注射、肌內(nèi)注射、鼻腔黏膜以及口服等多種途徑給藥，但經(jīng)椎管內(nèi)給藥途徑卻并未提到。鹽酸右美托咪定溶液輔料為氯化鈉，不含其他賦形劑，理論上在椎管內(nèi)的應(yīng)用是安全的。椎管內(nèi)麻醉包括硬膜外麻醉和蛛網(wǎng)膜下腔麻醉。椎管內(nèi)應(yīng)用右美托咪定聯(lián)合局麻藥可以降低應(yīng)激反應(yīng)，改善術(shù)后鎮(zhèn)痛質(zhì)量，減少阿片類(lèi)藥物消耗[1]。分娩疼痛產(chǎn)生的機(jī)制復(fù)雜，包括宮縮導(dǎo)致的內(nèi)臟疼痛，產(chǎn)道擠壓和損傷導(dǎo)致的軀體疼痛，以及繼發(fā)的炎性疼痛等[2]。在產(chǎn)科手術(shù)麻醉中，右美托咪定常用于分娩鎮(zhèn)痛和剖宮產(chǎn)手術(shù)。右美托咪定在椎管內(nèi)給藥可在硬腦膜和蛛網(wǎng)膜中擴(kuò)散，從而產(chǎn)生輕到中度的鎮(zhèn)痛作用，并且比全身給藥能產(chǎn)生更持久的鎮(zhèn)痛和更小的鎮(zhèn)靜作用[3]。但是產(chǎn)科手術(shù)椎管內(nèi)應(yīng)用右美托咪定的有效性與安全性尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論，并且右美托咪定在動(dòng)物硬膜外中的應(yīng)用甚至是有危險(xiǎn)和爭(zhēng)議的。現(xiàn)就右美托咪定在產(chǎn)科手術(shù)椎管內(nèi)麻醉中的應(yīng)用研究進(jìn)展情況綜述如下。

1 右美托咪定在產(chǎn)科手術(shù)椎管內(nèi)麻醉中的作用機(jī)制

1.1 右美托咪定在產(chǎn)科手術(shù)硬膜外麻醉中的作用機(jī)制 下行去甲腎上腺素能通路起源于藍(lán)斑和大腦的腦橋區(qū)域，并伸向背角，它可抑制傷害性A-δ和C纖維的疼痛信號(hào)，具有抗傷害感受性[4]。右美托咪定是一種高選擇性的α2受體激動(dòng)劑(α2∶α1=1 600∶1)，并且此受體的三種亞型α2a、α2b、α2c均參與抗傷害感受作用。α2a受體位于大腦和脊髓，介導(dǎo)鎮(zhèn)靜，神經(jīng)保護(hù)，抗傷害感受，體溫調(diào)節(jié)和抗交感神經(jīng)作用[5]。α2受體激動(dòng)劑硬膜外給藥可在硬腦膜和蛛網(wǎng)膜中擴(kuò)散，到達(dá)脊髓背角淺層的α2受體，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，但通常它們不會(huì)產(chǎn)生完全麻醉或運(yùn)動(dòng)阻滯。硬膜外腔對(duì)α2受體激動(dòng)劑的系統(tǒng)吸收非常重要，因?yàn)橛材ね饨o藥的劑量與全身劑量相似，吸收速率與肌注相似。右美托咪定的鎮(zhèn)痛效應(yīng)可能是脊髓和脊髓上作用的結(jié)果[3]，既可以直接作用于脊髓背角α2受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，又可以通過(guò)硬膜外脂肪組織全身吸收入血進(jìn)入大腦作用于藍(lán)斑產(chǎn)生鎮(zhèn)靜與抗交感作用協(xié)同鎮(zhèn)痛。除鎮(zhèn)靜作用外，右美托咪定還可以導(dǎo)致低血壓、竇緩等心血管不良反應(yīng)。

1.2 右美托咪定在產(chǎn)科手術(shù)蛛網(wǎng)膜下腔麻醉中的作用機(jī)制 蛛網(wǎng)膜下腔注射通常需要減少劑量，因?yàn)樵撍幬锍练e在脊髓背角附近，并且已經(jīng)繞過(guò)了硬腦膜和蛛網(wǎng)膜的屏障。由于蛛網(wǎng)膜下腔給予的劑量極少也導(dǎo)致循環(huán)吸收非常緩慢，因此右美托咪定通過(guò)全身吸收起作用的可能性較小，其鎮(zhèn)痛作用很可能僅來(lái)自脊髓作用。蛛網(wǎng)膜下腔注射α2腎上腺素受體激動(dòng)劑鎮(zhèn)痛的主要機(jī)制為在突觸前和突觸后水平寬范圍的抑制傷害性神經(jīng)元的活動(dòng)，通過(guò)突觸前抑制傷害性神經(jīng)纖維(特別是C纖維)的遞質(zhì)釋放來(lái)實(shí)現(xiàn)，其次能夠使突觸后背角神經(jīng)元超極化產(chǎn)生抗傷害效應(yīng)[3]，最后還以濃度依賴(lài)性的方式抑制延遲整流鉀電流和鈉電流的峰值，從而抑制神經(jīng)元的興奮性和自律性，而這一機(jī)制并不是通過(guò)脊髓背角的α2受體起作用的[6]。LO等[7]實(shí)驗(yàn)證明，蛛網(wǎng)膜下腔注射右美托咪定能夠與內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)產(chǎn)生協(xié)同鎮(zhèn)痛作用，進(jìn)而增強(qiáng)內(nèi)源性系統(tǒng)活性并產(chǎn)生更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。上述研究表明，右美托咪定的各種不同用藥方式中，其鎮(zhèn)痛效應(yīng)蛛網(wǎng)膜下腔大于硬膜外大于靜脈途徑，這提示椎管內(nèi)特別是蛛網(wǎng)膜下腔應(yīng)用右美托咪定鎮(zhèn)痛可能是比靜脈用藥鎮(zhèn)痛更好的方法。

2 右美托咪定在產(chǎn)科手術(shù)椎管內(nèi)麻醉中的有效性、安全性

2.1 右美托咪定在分娩鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用 多項(xiàng)研究[8-13]報(bào)道，右美托咪定組相比對(duì)照組在第一產(chǎn)程與第二產(chǎn)程時(shí)間上的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明硬膜外添加右美托咪定行分娩鎮(zhèn)痛并不會(huì)延長(zhǎng)第一產(chǎn)程與第二產(chǎn)程。其中一項(xiàng)研究[11]認(rèn)為，右美托咪定可以加速分娩鎮(zhèn)痛產(chǎn)婦的第一產(chǎn)程與第二產(chǎn)程，這可能與右美托咪定能夠促進(jìn)子宮收縮有關(guān)。上述研究還發(fā)現(xiàn)，右美托咪定并不會(huì)增加產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)率與器械助產(chǎn)率，不影響術(shù)中失血量。甚至有兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，硬膜外添加右美托咪定可以降低剖宮產(chǎn)率與器械助產(chǎn)率，但實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此未來(lái)還需要多中心大樣本的研究來(lái)探索添加右美托咪定是否能夠降低剖宮產(chǎn)率。

大多研究者認(rèn)為，右美托咪定不影響產(chǎn)婦心率與血流動(dòng)力學(xué)，少數(shù)研究者不認(rèn)同此觀(guān)點(diǎn)。多數(shù)研究者選擇右美托咪定的劑量和濃度在0.5～1 μg/kg、0.25～1 μg/mL，而產(chǎn)婦大多為年輕人，因此一般不會(huì)造成產(chǎn)婦明顯的心動(dòng)過(guò)緩與血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)。還有學(xué)者[9]探討了右美托咪定復(fù)合羅哌卡因在硬膜外分娩鎮(zhèn)痛中的最佳濃度，作者選取了4種濃度(0.25、0.5、0.75、1 μg/mL)右美托咪定復(fù)合0.1%羅卡因用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛，最終確定了0.5 μg/mL的右美托咪定為最佳濃度，此濃度鎮(zhèn)痛效果最佳，并且產(chǎn)婦相關(guān)的不良反應(yīng)最少。ZHANG等[14]對(duì)比了右美托咪定與舒芬太尼作為局麻藥佐劑在分娩鎮(zhèn)痛中的療效，文章指出相比0.5 μg/mL舒芬太尼組，0.5 μg/mL的右美托咪定的鎮(zhèn)痛效果更佳，并且能縮短第一產(chǎn)程，兩組分娩結(jié)局和產(chǎn)婦、新生兒不良反應(yīng)上無(wú)顯著差異。總之，在分娩鎮(zhèn)痛中選擇合適濃度的右美托咪定可提供更好的鎮(zhèn)痛效果，改善分娩結(jié)局，并且不增加產(chǎn)婦不良反應(yīng)發(fā)生率。

文獻(xiàn)[14]報(bào)道，分娩鎮(zhèn)痛中右美托咪定對(duì)新生兒無(wú)明顯不良影響。我們注意到這些臨床研究有一定的局限性，比如缺乏遠(yuǎn)期隨訪(fǎng)，沒(méi)有局麻藥和右美托咪定的血藥濃度檢測(cè)，也未進(jìn)一步評(píng)估其對(duì)母乳喂養(yǎng)率的影響等。有學(xué)者認(rèn)為，右美托咪定的胎盤(pán)轉(zhuǎn)移極少，因此對(duì)胎兒的影響很小或沒(méi)有影響[15]。YOSHIMURA等[16]分析了剖宮產(chǎn)過(guò)程中靜注右美托咪定對(duì)母乳喂養(yǎng)中新生兒的影響，右美托咪定劑量為(63±9)μg，術(shù)后6 h乳汁與血漿轉(zhuǎn)移比為0.76(0.57～0.86)，嬰兒相對(duì)劑量0.034%(0.020～0.062%)，發(fā)現(xiàn)使用右美托咪定不太可能對(duì)嬰兒有害。2019年最新的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)[17]評(píng)估了麻醉藥物暴露與母乳喂養(yǎng)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)麻醉藥物包括右美托咪定和局麻藥，對(duì)哺乳母親都是安全的，以單劑量給藥對(duì)母乳喂養(yǎng)的新生兒風(fēng)險(xiǎn)較低。

2.2 右美托咪定在剖宮產(chǎn)手術(shù)麻醉中的應(yīng)用 HANOURA等[18]評(píng)估了將右美托咪定添加到硬膜外中對(duì)孕婦行剖宮產(chǎn)的效果，作者探討了向布比卡因與芬太尼混合液中添加右美托咪定的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)添加右美托咪定可改善術(shù)中條件，并提高術(shù)后鎮(zhèn)痛質(zhì)量，而不會(huì)給母親或新生兒帶來(lái)明顯的副作用。后來(lái)HASANEIN等[19]的研究也發(fā)現(xiàn)，右美托咪定能夠縮短達(dá)到切口阻滯的時(shí)間，并且對(duì)補(bǔ)充鎮(zhèn)痛藥的需求減少。國(guó)內(nèi)學(xué)者HAN等[20]也發(fā)現(xiàn)，硬膜外使用右美托咪定聯(lián)合羅哌卡因組對(duì)比芬太尼復(fù)合羅哌卡因組可縮短感覺(jué)阻滯時(shí)間、提供更好的鎮(zhèn)靜、降低牽拉反射程度和寒戰(zhàn)發(fā)生率。2020年最新的一項(xiàng)研究[21]發(fā)現(xiàn)，剖宮產(chǎn)術(shù)中靜脈泵注右美托咪定和術(shù)后硬膜外泵注右美托咪定加舒芬太尼有助于縮短首次母乳喂養(yǎng)時(shí)間，提高產(chǎn)婦的恢復(fù)質(zhì)量和舒適度，優(yōu)化鎮(zhèn)痛并增加泌乳。并且對(duì)比單獨(dú)應(yīng)用舒芬太尼組，聯(lián)合右美托咪定組能得到更好的鎮(zhèn)痛效果，同時(shí)減少惡心嘔吐、皮膚瘙癢、尿潴留等阿片類(lèi)藥物的不良反應(yīng)。相比目前常規(guī)的羅哌卡因加舒芬太尼標(biāo)準(zhǔn)鎮(zhèn)痛方案，羅哌卡因復(fù)合右美托咪定方案成為一個(gè)新的可替代選擇。

3 右美托咪定在產(chǎn)科手術(shù)椎管內(nèi)麻醉中的神經(jīng)毒性

3.1 右美托咪定在動(dòng)物研究中的神經(jīng)毒性 有多項(xiàng)研究證實(shí)，蛛網(wǎng)膜下腔應(yīng)用右美托咪定并未導(dǎo)致神經(jīng)毒性與神經(jīng)細(xì)胞的損傷，甚至有研究發(fā)現(xiàn)了右美托咪定具有神經(jīng)保護(hù)作用。2018年最新的一項(xiàng)大鼠實(shí)驗(yàn)[22]評(píng)估了蛛網(wǎng)膜下腔應(yīng)用右美托咪定的神經(jīng)毒性作用，結(jié)果未顯示神經(jīng)元體或軸突損傷、膠質(zhì)增生或髓磷脂護(hù)套損傷，僅在針位置尖端處觀(guān)察到相應(yīng)的非特異性炎癥。多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，蛛網(wǎng)膜下腔應(yīng)用2.5～100 μg右美托咪定，未出現(xiàn)神經(jīng)功能損傷。小鼠實(shí)驗(yàn)[23]發(fā)現(xiàn)，蛛網(wǎng)膜下腔應(yīng)用右美托咪定，不僅沒(méi)有造成脊髓損傷，而且對(duì)局麻藥(利多卡因)誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用，具體機(jī)制可能是右美托咪定能夠抑制半胱天冬酶-3表達(dá)，進(jìn)而降低利多卡因誘導(dǎo)的皮層神經(jīng)元死亡。CELIK等[24]的研究也證實(shí)，右美托咪定有神經(jīng)保護(hù)作用，結(jié)果顯示右美托咪定對(duì)于脊髓損傷的治療作用優(yōu)于甲潑尼龍。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)硬膜外應(yīng)用右美托咪定安全性尚存爭(zhēng)議，而且文獻(xiàn)鮮有報(bào)道。KONAKCI等[25]認(rèn)為，當(dāng)右美托咪啶通過(guò)硬膜外途徑給藥時(shí)，會(huì)導(dǎo)致白質(zhì)髓鞘的中度或重度脫髓鞘化，右美托咪定pH值在4.5～7.0，能導(dǎo)致脊髓血管收縮，這兩種作用可能是介導(dǎo)少突膠質(zhì)細(xì)胞脫髓鞘改變的原因。但是這種推論卻是未經(jīng)驗(yàn)證的，以往腎上腺素作為局麻藥佐劑應(yīng)用的時(shí)候也被認(rèn)為能導(dǎo)致脊髓血管收縮可能有害，但是后來(lái)的研究卻推翻了這種假設(shè)。實(shí)驗(yàn)中使用右美托咪定劑量在2.38～6.06 μg/kg，遠(yuǎn)高于人體用藥常規(guī)使用濃度。之后很多論文評(píng)估右美托咪定應(yīng)用與硬膜外麻醉的安全性的時(shí)候，認(rèn)為其有神經(jīng)毒性的觀(guān)點(diǎn)幾乎都源自于這篇報(bào)道。盡管如此，之后的很多臨床研究均證實(shí)，右美托咪定可以安全用于硬膜外途徑。張紅星等[23]認(rèn)為，導(dǎo)致上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果差異的原因在于不同研究者有不同的給藥途徑，如使用蛛網(wǎng)膜下腔注射或硬膜外腔注射。通常情況下，通過(guò)硬膜外途徑給藥劑量和體積比蛛網(wǎng)膜下腔給藥要大得多，甚至存在5～10倍的差異。其次，硬膜外腔隙比較局限使藥物溶液難以擴(kuò)散，而應(yīng)用于蛛網(wǎng)膜下腔的藥物會(huì)被稀釋而使毒性大大降低，因此目前對(duì)于蛛網(wǎng)膜下腔應(yīng)用右美托咪定的報(bào)道都是安全的。最后，種屬差異也可能會(huì)導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果截然相反。

3.2 右美托咪定在臨床研究中的神經(jīng)毒性 一項(xiàng)Meta分析[26]發(fā)現(xiàn)，與芬太尼相比，蛛網(wǎng)膜下腔應(yīng)用右美托咪定能夠延長(zhǎng)脊髓麻醉的時(shí)間，改善術(shù)后鎮(zhèn)痛與瘙癢的發(fā)生率，不增加心動(dòng)過(guò)緩與低血壓的發(fā)生率，也無(wú)神經(jīng)損傷。直接評(píng)估人硬膜外應(yīng)用右美托咪定是否具有神經(jīng)毒性的研究非常罕見(jiàn)，然而臨床上硬膜外使用右美托咪定的報(bào)道卻并不少見(jiàn)。Fukushima等在人體硬膜外腔第一次使用2 μg/kg右美托咪定與1.5%利多卡因聯(lián)合行子宮切除術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后疼痛緩解時(shí)間延長(zhǎng)[27]。除了產(chǎn)科手術(shù)麻醉，右美托咪定聯(lián)合局麻藥在骨科、婦科、普外科、胸外科手術(shù)中的應(yīng)用也非常廣泛。多項(xiàng)研究[28-32]報(bào)道，硬膜外右美托咪定用于外科手術(shù)麻醉與術(shù)后鎮(zhèn)痛，證實(shí)復(fù)合右美托咪定可以延長(zhǎng)麻醉和術(shù)后鎮(zhèn)痛的持續(xù)時(shí)間，且無(wú)明顯血流動(dòng)力學(xué)變化，減少阿片類(lèi)藥物消耗，改善術(shù)后并發(fā)癥。2019年最新一項(xiàng)硬膜外用藥安全性評(píng)估[33]認(rèn)為，右美托咪定的硬膜外神經(jīng)毒性尚未達(dá)成共識(shí)，但是根據(jù)我們目前的評(píng)估，研究者們?cè)谌梭w硬膜外添加右美托咪定的使用劑量絕大多數(shù)為0.5～1 μg/kg，最大用量可達(dá)2 μg/kg，結(jié)果也并未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)損傷的報(bào)道。這說(shuō)明常規(guī)劑量右美托咪定并不會(huì)造成神經(jīng)損傷，或者即使有輕微損傷，也大多是自限性的，不會(huì)出現(xiàn)明顯的臨床癥狀與后遺癥。很多研究者也未作遠(yuǎn)期的隨訪(fǎng)，這也是目前研究的局限性之一。另外，硬膜外應(yīng)用右美托咪定的不良反應(yīng)一般呈劑量相關(guān)性，大劑量時(shí)可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)阻滯，局麻藥大劑量應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)毒性與心臟毒性，聯(lián)合用藥可以降低每種藥物的用量，從而降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

除此之外，多項(xiàng)研究也報(bào)道了右美托咪定在外周神經(jīng)阻滯中的應(yīng)用。大樣本Meta分析[34]表明，右美托咪定用于外周神經(jīng)阻滯，能夠延長(zhǎng)鎮(zhèn)痛時(shí)間、降低術(shù)后疼痛評(píng)分。研究[35]表明，外周神經(jīng)阻滯中添加右美托咪定能減輕布比卡因誘導(dǎo)的神經(jīng)周?chē)装Y損傷。盡管硬膜外和外周神經(jīng)阻滯給藥之間存在差異，但是作者使用28～40 μg/kg的右美托咪定并不會(huì)影響坐骨神經(jīng)的軸突或髓鞘，而后來(lái)的研究也得到了類(lèi)似的結(jié)論。

綜上所述，人體蛛網(wǎng)膜下腔和硬膜外應(yīng)用右美托咪定被證明是安全有效的，硬膜外應(yīng)用常規(guī)劑量的右美托咪定目前也并未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)損傷，動(dòng)物硬膜外應(yīng)用右美托咪定是否具有神經(jīng)毒性尚有爭(zhēng)議。筆者認(rèn)為根據(jù)目前的臨床研究與Meta分析[36]，無(wú)論是用于產(chǎn)科手術(shù)還是其他外科手術(shù)麻醉或鎮(zhèn)痛，結(jié)果都驗(yàn)證了硬膜外添加右美托咪定是有效的，并且能夠改善改善麻醉質(zhì)量與術(shù)后鎮(zhèn)痛，不良反應(yīng)較少。目前，右美托咪定在椎管內(nèi)的應(yīng)用仍屬于“處方外用藥”，但是根據(jù)本文的綜合評(píng)估，小劑量(≤2 μg/kg)右美托咪定應(yīng)用于硬膜外是安全的，大劑量(>2 μg/kg)右美托咪定應(yīng)用于硬膜外是否安全仍有爭(zhēng)議，常規(guī)推薦劑量為0.5～1 μg/kg或0.5～1 μg/mL，根據(jù)臨床實(shí)際情況可酌情調(diào)整。另外，還需要更多不同種類(lèi)的動(dòng)物研究進(jìn)一步評(píng)估臨床常用劑量和更高劑量的右美托咪定在硬膜外應(yīng)用是否具有神經(jīng)毒性或者神經(jīng)保護(hù)作用，并且臨床研究需要關(guān)注椎管內(nèi)應(yīng)用右美托咪定能否影響患者的神經(jīng)損傷并發(fā)癥，并在不同人群中進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)論。同時(shí)需要更多的臨床研究評(píng)估右美托咪定的應(yīng)用對(duì)產(chǎn)婦與新生兒的近期和遠(yuǎn)期影響。