絕經期前女性冠心病患者激素水平與血漿炎癥標記物和冠狀動脈斑塊穩定性相關性研究

王世杰，劉瑞濤，姚麗梅，程敏菊，魏慶民

(河北省邢臺市人民醫院心內科，河北 邢臺 054000)

心血管系統疾病已成為目前危害圍絕經期女性的重要疾病，冠心病(coronary heart disease,CHD)作為心血管系統常見疾病，其發病基礎為動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)，CHD嚴重程度不僅與病變血管內徑相關，更與病變動脈斑塊穩定性相關，對硬化斑塊穩定性進行早期識別是防治CHD的關鍵所在[1-2]。絕經期前女性卵巢功能減退，機體性激素分泌水平發生改變，相關研究報道[3]，女性絕經期前CHD發病率顯著低于同齡男性，而絕經后CHD發病率為絕經前的2～3倍，提示性激素水平在女性CHD的發病環節中具有重要作用。AS的發生是一種慢性炎癥病理過程，多種炎癥標志物在AS的發生發展中發揮重要作用，雌二醇(estradiol,E2)能夠通過抑制炎癥因子的表達減少局部血管內皮組織損傷，進而減少AS斑塊沉積，但機體E2與孕酮孕酮(progesterone,P)表達水平相關[4]。故有研究指出圍絕經期女性E2與P表達水平失衡是引起CHD發生率升高的主要原因[5]。本研究中通過對急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)、不穩定型心絞痛(unstable angina pectoris,SAP)及正常對照組的冠狀動脈造影(coronary angiography,CAG)、各指標檢測水平結果進行比較，探究絕經期前女性CHD冠狀動脈斑塊穩定性與各指標的相關性，為臨床防治提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月—2018年1月于邢臺市人民醫院行CAG確診為CHD的絕經期前女性患者62例作為研究對象，根據患者具體的臨床表現分為ACS組30例和SAP組32例。ACS組患者年齡45～54歲，平均(49.25±4.12)歲；SAP組患者年齡36～54歲，平均(49.42±4.53)歲。納入標準：①符合WHO標準中關于ACS和SAP的診斷標準[6]；②絕經期前女性，患者處于卵巢逐步衰退的階段，年齡45～55歲[7]；③患者及家屬均知情同意加入本研究。排除標準：①合并免疫性疾病或感染者；②接受免疫抑制劑治療者；③近6個月接受類固醇激素類或性激素類藥物治療者；④合并嚴重肝、腎功能障礙者；⑤合并結締組織、惡病質疾病者；⑥合并除2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)外的其他內分泌疾病者；⑦合并嚴重出血性疾病和貧血者。同期選取CAG表現正常者為對照組30例。對照組患者年齡35～54歲，平均(49.18±4.52)歲。3組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 3組一般資料的比較

本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2方法 采用Judkin′s法進行CAG采用Philips Allura CV20平板探測器血管造影系統為成像設備，經橈動脈路徑以Seldinger穿刺技術行左右CAG。

采用血管內超聲成像儀(Volcano公司)，具備相控陣式導管，64片晶體合成圖像，3.5 F探頭外徑，20 MHz探頭頻率，半徑為7 mm的景深，冠狀動脈血管內超聲顯像(intracoronary ultrasound imaging,IVUS)在CAG后進行。

所有受試者入院后禁食和禁水12 h，次日清晨抽取4 mL靜脈血置于乙二胺四乙酸二鉀抗凝管，采用化學發光法檢測所有受試者血漿性激素(E2、P)水平。雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗檢測血漿同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)。

1.3評估標準 CAG檢查：病變血管直徑減少≥50%或累及主要冠狀動脈1支及以上者則可判斷為CHD，CAG正?；蜓塥M窄病變<50%則判斷為非CHD[8]。

IVUS檢查：根據超聲回聲特征判斷斑塊性質，①對比冠狀動脈外膜及周圍組織，回聲較低則判斷為軟斑塊；②對比冠狀動脈外膜及周圍組織，回聲一致，無聲影則判斷為纖維斑塊；③對比冠狀動脈外膜及周圍組織，回聲較高，有聲影則判斷為鈣化斑塊。同時存在上述三種斑塊中的兩種或以上則判斷為混合斑塊。不穩定性斑塊：斑塊內低回聲暗區(脂核)>1 mm2；脂核與斑塊的比值>20%；纖維帽厚度<0.7 mm。此外，斑塊出現破裂或血栓也判斷為不穩定性斑塊。與上述標準不符，則判斷為穩定性斑塊。

1.4統計學方法 應用SPSS 22.0統計軟件處理數據。計量資料采用單因素方差分析、SNK-q檢驗；計數資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1ACS組和SAP組斑塊分布情況的比較 2組不穩定斑塊、穩定性斑塊比例比較差異有統計學意義(P<0.05)，混合斑塊比例比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 ACS組和SAP組斑塊分布情況的比較

2.23組血漿性激素水平的比較 與對照組比較，ACS組和SAP組血漿E2水平顯著降低，P水平顯著升高(P<0.05)；與ACS組比較，SAP組E2水平顯著升高，P水平顯著降低(P<0.05)。見表3。

表3 3組血漿性激素水平的比較

2.33組血漿炎癥標記物水平的比較 與對照組比較，ACS組和SAP組血漿Hcy和MPO水平顯著升高(P<0.05)；與ACS組比較，SAP組Hcy和MPO水平顯著降低(P<0.05)。見表4。

表4 3組血漿炎癥標記物水平的比較

2.4血清性激素水平與血漿炎癥標記物水平的相關性 經Pearson相關性分析，血清P水平與血漿Hcy水平呈正相關(r=12.643,P=0.014)，與MPO水平呈正相關(r=10.316,P=0.008)；血清E2水平與血漿Hcy水平呈負相關(r=-3.736,P=0.025)，與MPO水平呈負相關(r=-6.124,P=0.017)。

3 討 論

女性在絕經期前卵巢功能開始出現衰退，可引起機體內源性雌性激素分泌水平下降，同時雄性激素水平含量上升，伴隨月經的改變、皮膚潮紅、身體潮熱等癥狀。有研究顯示，卵巢功能的進一步減退還可增加女性心血管疾病、骨質疏松等發病率，提示女性性激素在相關疾病的發生發展中具有一定作用[9]。調查顯示，絕經后女性CHD發病率顯著高于絕經前[10]，楊之等[11]研究結果表明，E2及T表達水平下降是絕經后女性CHD發病的獨立危險因素。葉愛慧[12]對圍絕經期女性進行研究后結果顯示，發生CHD的女性E2及T表達水平與同期未發病女性之間存在差異。由于CHD發病基礎為AS，以上研究結果均證實了女性性激素在CHD的發病過程中具有重要作用，且可能與AS相關。相關研究表明，ACS發病機制主要：冠狀動脈在發生AS基礎上由于斑塊表面破裂導致血栓形成，堵塞或引起冠狀動脈狹窄進而引起心肌嚴重缺血，目前多數學者認為ACS的發病取決于已發生AS冠狀動脈的斑塊穩定性[13]。而SAP其發病機制與ACS相同，但患者心肌缺血程度較ACS更低，目前研究證實SAP與斑塊穩定性相關。

AS的發生及患者斑塊的穩定性與CHD的發生及發展具有密切關系，而目前關于AS的形成機制仍未完全闡明，多項研究表明，AS發生及斑塊穩定性與機體炎癥反應、免疫因素、性激素表達等具有一定關系[14-15]。Hcy是機體一種重要的炎癥因子，是蛋氨酸在細胞中脫甲基后的一種產物，艾民等[16]對CHD患者進行研究后結果顯示，在ACS組中易損斑塊比例高于SAP組，且ACS組血清Hcy水平高于SAP組。研究證實，Hcy高水平表達可導致血管內皮細胞發生損傷，同時可促進脂質向泡沫細胞的滲透過程，引起局部炎癥因子表達水平上升，加快斑塊的形成及破裂過程[17]。Hcy還可促進機體脂質過氧化，升高自由基水平，加重機體損傷。汪麗麗等[18]研究顯示，Hcy還可促進血小板活化，增加血小板膜糖蛋白Ⅲa及Ⅱb的生物學活性，促進血小板形成，此外Hcy氧化后產物的半胱氨酸硫內酯可與低密度脂蛋白膽固醇的載脂蛋白β結合生產肽鍵半胱氨酸，加速低密度脂蛋白膽固醇在血管壁的沉積過程。研究表明[19]，大量活化的MPO及相關氧化產物存在于AS斑塊中，同時可形成正反饋通路誘導機體中心粒細胞活化，加重各種炎癥反應進程及組織局部損傷。Kimak等[20]指出，MPO是一種由活化的單核細胞、中性粒細胞在炎癥反應過程中釋放至細胞間液中的一種酶，可促進AS的發生，同時可作為預測斑塊穩定性的一種物質。本研究中采用Hcy及MPO評估患者斑塊穩定性，結果顯示，ACS組和SAP組血漿Hcy和MPO水平高于對照組，ACS組血漿Hcy和MPO水平高于SAP組，說明Hcy和MPO表達水平與CHD患者疾病嚴重程度及斑塊穩定性相關。此外本研究結果顯示，與對照組相比，ACS組和SAP組血漿E2水平顯著降低，P水平顯著升高，與ACS組相比，SAP組E2水平顯著升高，P水平顯著降低，證實了E2及P水平與CHD的發病及疾病嚴重程度相關。為進一步明確其關系，本研究中對E2及P水平與Hcy和MPO作相關性分析，結果顯示，血清E2水平與血漿Hcy及MPO水平呈正相關；血清P水平與血漿Hcy及MPO水平呈負相關。E2及其受體具有抗炎及抗動脈粥樣硬化等作用，而T表達水平升高能夠促進CHD的發病，E2與P比值能夠一定程度上反映患者發生性激素失衡與CHD的關系[21]。

綜上所述，絕經期前女性CHD患者血清激素及血漿炎癥因子水平與冠狀動脈斑塊的穩定性相關，較低的血清E2水平、較高的血清P水平及血漿Hcy、MPO水平可能提示斑塊易損或破裂。