血小板異常與潰瘍性結(jié)腸炎關(guān)系的研究進(jìn)展

高成超，程永波 新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，烏魯木齊830054

潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是慢性非特異性炎癥性腸病(IBD)中的一種，近年在我國發(fā)病率呈增高趨勢(shì)[1]，目前發(fā)病機(jī)制仍不十分明確。研究顯示，遺傳和環(huán)境兩個(gè)因素之間相互作用會(huì)引起免疫調(diào)節(jié)功能障礙，最終導(dǎo)致慢性腸道炎癥[2]。血小板在機(jī)體中除了參與止血過程，還在機(jī)體的免疫應(yīng)答、腫瘤轉(zhuǎn)移、炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮直接作用[3]。UC患者血小板參數(shù)發(fā)生明顯變化，而活化的血小板在UC的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。因此，深入研究UC患者血小板參數(shù)變化及血小板活化對(duì)于UC發(fā)病機(jī)制的探討及診治具有積極意義。本研究將對(duì)UC患者血小板異常情況、原因及血小板活化與UC的關(guān)系作一綜述。

1 UC患者血小板異常情況

1.1 血小板升高 UC患者多存在血小板升高，已有研究顯示UC患者血小板升高程度與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，重度UC患者血小板高于輕、中度患者，而中度UC患者血小板高于輕度患者[4]。目前，UC患者的治療目標(biāo)是達(dá)到黏膜愈合，但黏膜愈合的患者仍有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。有報(bào)道顯示，伴隨血小板升高的UC患者經(jīng)治療達(dá)到黏膜愈合后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也升高，這說明血小板不僅可以反映UC疾病的活動(dòng)度，還可以作為黏膜愈合UC患者預(yù)后的評(píng)估指標(biāo)之一[5]。

1.2 血小板參數(shù)異常 UC患者同時(shí)伴隨血小板參數(shù)的改變，包括血小板分布寬度增加、血小板分泌顆粒增加、血小板比容減小、平均血小板體積(MPV)減小。其中，MPV對(duì)很多慢性炎癥性疾病的病程有預(yù)示作用[6]。UC患者代謝活躍的大血小板(即正在積極參與炎癥反應(yīng)的高反應(yīng)性細(xì)胞)數(shù)量減少，表明活躍的大血小板有可能在炎癥過程中參與血小板聚集物和不同細(xì)胞復(fù)合物的生成而被消耗殆盡，而余下較小的血小板則引起MPV降低。因此，MPV降低反映了血小板活化及其在腸道炎癥中的作用，被認(rèn)為是反映UC病情活動(dòng)程度的標(biāo)志物之一[7]。

1.3 血小板活化增強(qiáng) 活動(dòng)期UC患者的血小板處于高度活化狀態(tài)，而P-選擇素是血小板活化的典型標(biāo)志。活動(dòng)期UC患者血清P-選擇素高于緩解期患者，且血清P-選擇素水平與UC疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)關(guān)系[8]。P-選擇素可與單核細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞表面的P-選擇素糖蛋白配體1結(jié)合，導(dǎo)致血小板-白細(xì)胞聚集體的形成，以及炎癥反應(yīng)加重和血栓形成[9]，從而引起腸道微血管阻塞，加重UC患者的缺血損傷。

2 UC患者血小板升高的原因

2.1 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平升高 血小板是無核細(xì)胞碎片，來源于骨髓中的巨核細(xì)胞。骨髓中的造血干細(xì)胞以促血小板生成素(TPO)依賴性方式分化為巨核細(xì)胞，巨核細(xì)胞通過內(nèi)吞作用變成多倍體，經(jīng)過復(fù)雜的成熟過程后遷移到血管壁，延伸形成前血小板并釋放到血管中，最終轉(zhuǎn)變?yōu)楸P狀血小板[10]。雖然TPO是血小板生成的關(guān)鍵因素，但目前研究發(fā)現(xiàn)缺乏TPO的小鼠仍可成功產(chǎn)生血小板，表明在血小板產(chǎn)生過程中存在其他調(diào)節(jié)劑發(fā)揮作用。研究表明，血管生成是UC的重要發(fā)病機(jī)制之一[11]，而血小板升高多發(fā)生在血管生成相關(guān)疾病如腫瘤性疾病中[3]。VEGF是關(guān)鍵的促血管生成因子，并在活動(dòng)期UC患者中明顯升高。有研究還發(fā)現(xiàn)，VEGF可刺激巨核細(xì)胞向血管生態(tài)位的CXCR4依賴性移位，從而引起小鼠血小板升高[12]。因此，VEGF可能是刺激UC患者血小板升高的原因之一。

2.2 鐵缺乏 貧血是UC的常見臨床表現(xiàn)，而缺鐵性貧血是其常見類型。鐵缺乏是公認(rèn)的反應(yīng)性血小板增多癥的原因，鐵供應(yīng)減少會(huì)導(dǎo)致巨核細(xì)胞具有更高的活性，從而釋放更多的血小板[13]。臨床試驗(yàn)證明，補(bǔ)充鐵劑可使UC相關(guān)性貧血患者血小板趨于正常，并降低血小板活化，表明鐵缺乏可能導(dǎo)致UC患者繼發(fā)性血小板增多[14, 15]。但部分非貧血的UC患者仍存在血小板變化，說明還存在其他因素導(dǎo)致血小板異常。

2.3 白細(xì)胞介素6(IL-6)水平升高 IL-6是UC發(fā)病過程中重要的促炎癥因子，且隨UC病情加重其表達(dá)逐漸增高。研究顯示，IL-6一方面可以促進(jìn)肝臟合成TPO，另一方面可直接作用巨核細(xì)胞，使血小板升高[16]。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，IL-6介導(dǎo)UC小鼠血小板增多的機(jī)制是介導(dǎo)血小板生成增加，而非延長血小板壽命[17]。

3 血小板活化參與UC進(jìn)展的相關(guān)機(jī)制

3.1 抑制淋巴管生成 淋巴管的作用主要是排出組織液，并將免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到淋巴結(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，抑制VEGF受體3信號(hào)傳導(dǎo)可阻斷淋巴管生成，加重小鼠的結(jié)腸炎癥反應(yīng)[18]。另有研究證明，通過VEGF-C/VEGF-R3途徑可增強(qiáng)淋巴管生成，減輕小鼠的結(jié)腸炎癥反應(yīng)，表明促進(jìn)淋巴管生成可作為治療UC的方法之一[19]。但也有研究者認(rèn)為，盡管UC中淋巴管生成相關(guān)因子表達(dá)升高，但活化血小板向淋巴管的遷移會(huì)導(dǎo)致淋巴管生成受到抑制，并阻礙炎癥細(xì)胞清除，從而導(dǎo)致結(jié)腸炎癥狀加重，因此提出調(diào)節(jié)血小板活化與淋巴管之間的相互作用可能成為治療UC的一種新方法[20]。

3.2 促進(jìn)血管生成 目前研究已證實(shí)，炎癥性腸病發(fā)病過程中，腸道黏膜損傷后會(huì)出現(xiàn)生理性血管生成，但促血管生成分子和抗血管生成分子的異常表達(dá)以及血管細(xì)胞類型的改變可使生理性血管生成轉(zhuǎn)變?yōu)椴±硇匝埽徊±硇匝苌珊螅ㄟ^激活并促進(jìn)免疫細(xì)胞募集、調(diào)節(jié)炎癥因子分泌、微血管內(nèi)皮滲透性增加而促進(jìn)和維持炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腸道炎癥遷延不愈[21]。研究顯示，隨著UC患者腸道疾病嚴(yán)重程度的加重，微血管密度逐漸升高[22]。活化血小板α顆粒釋放的血管生成調(diào)節(jié)蛋白可促進(jìn)血管生成，并且這種促血管生成作用不受VEGF影響[22, 23]。

3.3 促進(jìn)炎癥反應(yīng) 研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者腸微血管內(nèi)皮細(xì)胞上的糖胺聚糖透明質(zhì)酸分解代謝受到破壞，而缺乏透明質(zhì)酸酶2的小鼠更易罹患急性結(jié)腸炎，通過輸注含透明質(zhì)酸酶2的血小板可以消除上述急性結(jié)腸炎的易感性[24]。透明質(zhì)酸酶2存在于血小板α顆粒中，可在血小板活化后將其易位到血小板表面，降解腸微血管內(nèi)皮細(xì)胞上的糖胺聚糖透明質(zhì)酸，從而限制白細(xì)胞外滲，減輕UC炎癥反應(yīng)。研究顯示，在UC早期階段血小板參與抑制疾病發(fā)生，但隨著疾病進(jìn)展，活化的血小板釋放IL-8、P-選擇素等，可誘導(dǎo)超氧化活性物質(zhì)引發(fā)和維持炎癥過程，釋放的生長因子和趨化因子誘導(dǎo)血小板與成纖維細(xì)胞的過度產(chǎn)生，進(jìn)一步加重腸腔狹窄[25]。同時(shí)，血小板活化后使環(huán)氧化酶2表達(dá)上調(diào)，與單核細(xì)胞形成單核細(xì)胞-血小板聚集體，促使單核細(xì)胞向CD16+細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，并增加其內(nèi)皮黏附性，使其促炎作用增強(qiáng)，從而加重炎癥反應(yīng)[26]。研究發(fā)現(xiàn)，活化的血小板可導(dǎo)致重度UC患者結(jié)腸組織中出現(xiàn)大量中性粒細(xì)胞及中性粒細(xì)胞外誘捕網(wǎng)，從而參與免疫反應(yīng)；因此，UC患者可根據(jù)疾病活動(dòng)程度表現(xiàn)出不同水平的中性粒細(xì)胞-血小板復(fù)合物[27]。這解釋了中性粒細(xì)胞/血小板與UC疾病活動(dòng)程度具有顯著相關(guān)性的原因，也說明中性粒細(xì)胞/血小板可作為監(jiān)測(cè)UC病情活動(dòng)程度一個(gè)相關(guān)指標(biāo)。

3.4 促進(jìn)血栓形成 UC患者血液呈高凝狀態(tài)，其靜脈血栓形成(VTE)發(fā)生率高于其他消化系疾病，這與血小板活化作用有關(guān)[28]。日本的一項(xiàng)回顧性研究分析發(fā)現(xiàn)，7.1%的IBD患者可發(fā)生VTE，顯著高于胃腸道腫瘤患者(2.5%)和患有其他胃腸道疾病的患者(0.88%)，并且UC患者的VTE發(fā)生率(16.7%)遠(yuǎn)高于克羅恩病患者(3.6%)[29]。分析原因，在UC的發(fā)生發(fā)展過程中，活化的血小板可釋放IL-8、P-選擇素、生長因子和趨化因子等，誘導(dǎo)超氧化活性物質(zhì)生成，引發(fā)和維持炎癥過程；并通過調(diào)節(jié)凝血和炎癥反應(yīng)，刺激炎癥介質(zhì)分泌，導(dǎo)致血液呈高凝狀態(tài)；同時(shí)活化的血小板黏附能力增強(qiáng)、血小板增多，導(dǎo)致單核細(xì)胞-血小板聚集體增多，因此VTE發(fā)生率升高。

綜上所述，UC患者存在血小板升高、MVP減小、血小板活化增強(qiáng)等血小板相關(guān)改變，血小板升高可能與VEGF、IL-6、缺鐵乏等因素有關(guān)，是多種因素導(dǎo)致的。血小板活化可通過抑制淋巴管生成，促進(jìn)血管生成、炎癥反應(yīng)及血栓形成等相關(guān)機(jī)制參與UC進(jìn)展。深入研究UC患者血小板異常的原因及相關(guān)機(jī)制，可以為UC的治療提供新的方向。