急性冠狀動脈綜合征患者PCI術后應用瑞百安對血管內皮功能的影響

馮莉萍，周桃，劉成偉，許蓓

急性冠脈綜合征(ACS)是一種危害心血管的危重癥，患者1年內病死率超過10%，4年內病死率超過35%[1]。臨床上治療ACS有效方式是進行經皮冠狀動脈介入治療(PCI)，且術后多采用阿司匹林聯合氯吡格雷進行雙抗血小板治療[2]。但PCI治療過程中可能會誘發粥樣斑塊破裂，導致血管內皮功能的損傷及炎性因子水平的升高，增加血栓形成的風險，進而并發諸多不良心血管事件[3]。瑞百安(Repatha)是一種新型的用于治療純合子型家族性高膽固醇血癥的PCSK9抑制劑，通過抑制PCSK9與低密度脂蛋白(LDL)受體結合，進而降低血液中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平[4]。瑞百安除用于降血脂治療外，還可用于動脈粥樣硬化性心血管病的治療，但目前相關研究較少?，F觀察阿托伐他汀聯合瑞百安對PCI術后ACS患者血管內皮功能、炎性細胞因子、血脂水平及不良心血管事件發生率的影響，為ACS的治療提供依據，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年10月—2019年4月武漢亞洲心臟病醫院心內科CCU行PCI術治療ACS患者100例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組各50例。觀察組男31例，女19例，年齡59～77(64.25±3.18)歲；病程4～7(5.17±0.67)d；病理類型：不穩定型心絞痛24例，急性ST段抬高型心肌梗死14例，急性非ST段抬高型心肌梗死12例。對照組男30例，女20例，年齡58～79(63.78±4.21)歲；病程5～7(5.34±0.54)d；病理類型：不穩定型心絞痛26例，急性ST段抬高型心肌梗死13例，急性非ST段抬高型心肌梗死11例。2組患者性別、年齡、病程及病理類型比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①年齡50～85歲；②符合“2015中國急診急性冠狀動脈綜合征臨床實踐指南(二)——診斷篇”相關診斷標準[5]；③無相關禁忌證可行PCI治療患者。(2)排除標準：①合并有心力衰竭及造血系統疾病；②合并嚴重肝、腎功能不全；③合并嚴重自身免疫性或感染性疾?。虎芙?個月內出現過嚴重創傷或活動性出血；⑤合并惡性腫瘤。

1.3 治療方法 入院后2組患者均接受相同的常規治療，包括擴張冠狀動脈、β受體阻滯劑及相關危險因素的控制。2組患者行PCI手術前均服用阿司匹林(拜耳醫藥保健有限公司)100 mg/d和硫酸氫氯吡格雷片(賽諾菲公司)75 mg/次，2次/d。PCI術后，對照組給予阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司) 80 mg/d 晚飯后頓服，1個月后改為20 mg/d繼續維持治療2年以上。觀察組在對照組基礎上加用瑞百安(美國Amgen Manufacturing Limited公司)140 mg/次皮下注射，2周1次，持續治療8周后，停用瑞百安并繼續使用阿托伐他汀20 mg維持治療。

1.4 觀察指標與方法 患者行PCI術前、術后24 h及術后1個月均抽取空腹肘靜脈血5 ml，放置-20℃環境中待測。

1.4.1 血管內皮功能測定：利用ELISA試劑盒(上海太陽生物技術公司提供)檢測血漿血管性假血友病因子(vWF)，利用放射免疫法測定內皮素-1(ET-1)水平，硝酸還原酶法測定一氧化氮(NO)水平 。

1.4.2 炎性細胞因子測定：利用酶聯免疫吸附法測定血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)水平，免疫速率散射比濁法檢測高敏C-反應蛋白(hs-CRP)水平，試劑盒均由上海瑞朔生物科技有限公司提供。

1.4.3 血脂測定：利用常規方法檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。

1.5 隨訪情況：記錄患者住院及出院后門診復查或電話隨訪1個月內不良心血管事件發生次數，包括急性心肌梗死、再發心絞痛及心源性猝死等。

2 結 果

2.1 2組治療前后血管內皮功能指標比較 與PCI前比較，PCI 24 h后2組患者vWF、ET-1顯著升高，NO顯著降低(P<0.01)，治療1個月后2組患者vWF、ET-1降低，NO升高(P<0.05)，且觀察組患者vWF、ET-1水平低于對照組，NO水平高于對照組(P<0.01)，見表1。

表1 2組患者治療前后血管內皮功能指標變化比較

2.2 2組治療前后血清炎性細胞因子比較 與PCI前比較，PCI 24 h后2組TNF-α、IL-6、CRP水平均顯著升高(P<0.05)；與PCI前比較，治療1月后2組患者TNF-α、IL-6、CRP均顯著降低(P<0.01)，且觀察組患者TNF-α、IL-6、CRP水平低于對照組(P<0.01)，見表2。

表2 2組患者治療前后炎性細胞因子水平變化比較

2.3 2組治療前后血脂水平比較 與PCI前比較，PCI 1個月后2組患者TC、TG、LDL-C水平均顯著降低，HDL-C水平顯著升高(P<0.01)，且觀察組患者TC、TG、LDL-C水平顯著低于對照組，HDL-C水平顯著高于對照組，差異均具有統計學意義(P<0.01)，見表3。

2.4 2組不良心血管事件比較 隨訪過程中觀察組再發心絞痛1例；對照組急性心肌梗死2例，再發心絞痛4例，心源性猝死1例。觀察組不良反應發生率(2.00%)低于對照組(14.00%)，差異有統計學意義(χ2=4.891，P=0.027)。

3 討 論

PCI術是目前治療ACS最為快速有效的方式，但術中使用的球囊血管成形術及支架置入術會損傷冠狀動脈血管內膜，術后容易形成血栓及再狹窄，對于PCI術療效造成了極大的影響，因此在PCI術后針對性地進行改善血管內皮功能及炎性反應的治療，對于降低不良心血管事件發生率有積極意義[6-8]。

vWF是由血管內皮細胞及巨核細胞合成的多單體聚合物，合成后存儲于Weibel-Palade小體中，當血管內皮細胞受損后，將從Weibel-Palade小體釋放進入血液，誘導血小板在血管內膜處聚集，還會促進血栓素A2的合成及釋放，進而導致血管內皮功能降低，臨床上常作為血管內皮功能損傷的標志物和ACS斑塊破裂及血栓形成的預測指標[9-10]。ET-1和NO是由血管內皮細胞合成的調控血管功能的細胞因子，ET-1作為血管收縮因子發揮作用，機體正常時，ET-1水平極低且容易清除，當處于心肌梗死等病理狀態時，血清中ET-1水平顯著升高[11]；NO是由一氧化氮合酶(NOS)催化生成的產物，具有舒張血管平滑肌、抗血小板、抗動脈粥樣硬化等功能[12]，因此臨床上把ET-1、NO水平作為評價血管內皮功能的重要指標。本研究結果顯示，PCI術后24 h患者vWF、ET-1水平顯著升高，NO水平顯著降低，但經過瑞百安聯合阿托伐他汀治療1個月后，vWF、ET-1水平顯著降低，NO水平顯著升高。PCI術后引起斑塊破裂，黏附因子、生長因子、氧自由基等進入血中，引起平滑肌細胞增殖和遷移，從而引起血管內皮結構及功能的損傷，可導致術后血管再狹窄，因此術后加強降脂、抗炎等綜合藥物治療有重要臨床意義。瑞百安是新一代降脂藥物，主要通過抑制PCSK9與LDL受體的結合，增加LDL-C降解，從而發揮降脂作用，因此PCI術后采取瑞百安聯合阿托伐他汀治療可進一步鞏固并維持PCI術療效。陳洪濤等[13]研究表明，PCI術后給予阿托伐他汀支持治療，能夠顯著提高NOS的表達，提高內皮細胞NO的合成及分泌，有效舒張血管內皮，改善血管內皮功能，降低再狹窄的發生率，與本研究結果一致，同時本研究表明瑞百安能夠進一步改善內皮功能。

表3 2組患者治療前后血脂水平變化比較

有研究表明，PCI治療引起的心肌再灌注損傷會引起炎性反應，同時斑塊的破裂也會加重炎性反應，TNF-α、IL-6、CRP作為重要的炎性細胞因子，大多數ACS患者血清TNF-α、IL-6、CRP水平均會顯著升高，能夠反映患者體內的非特異性炎性反應情況[14-16]。本研究結果顯示，PCI術后24 h，TNF-α、IL-6、CRP等水平較術前顯著升高，提示PCI術在恢復梗死部位血流時，可能引起了缺血再灌注損傷或者斑塊破裂，加重了炎性反應，但給予瑞百安聯合阿托伐他汀治療1個月后，炎性細胞因子水平顯著降低，表明聯合治療能夠顯著緩解患者炎性反應。黃興紅等[17]研究證實，PCI術能夠引起心肌灌注不良，且負荷量使用阿托伐他汀能夠改善心肌灌注損傷引起的炎性細胞因子水平升高，與本研究結果相符。同時本研究發現，2組患者治療1個月后，血脂水平均得到了改善，但是瑞百安聯合阿托伐他汀治療對血脂水平改善效果更佳。

不良心血管事件的發生是影響PCI術效果的最重要因素[18]，本研究結果發現，瑞百安聯合阿托伐他汀治療患者的不良心血管事件發生率顯著低于單純應用阿托伐他汀治療，表明聯合治療能夠更有效降低PCI術后不良心血管事件的發生率。Sabatine等[19]研究表明，瑞百安聯合他汀類治療ACS能夠使不良心血管事件的發生率明顯降低，與本研究結果相符。

綜上所述，瑞百安作為一種新型的用于治療高LDL-C的PCSK9抑制劑，除有效控制ACS患者PCI術后的血脂水平外，還能夠改善血管內皮細胞功能，降低ACS及PCI術引發的炎性反應，同時還可以降低不良心血管事件的發生率，值得臨床上推廣應用。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

馮莉萍：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；周桃：提出研究思路，分析試驗數據，論文審核；劉成偉：進行統計學分析;許蓓：課題設計，論文撰寫