新型冠狀病毒感染及新型冠狀病毒肺炎治療藥物研究進展

賈秀玲,李棒棒,孫忠華,趙杉杉,冷萍

青島大學附屬醫院，山東青島266003

2019年12月，武漢發現多起冠狀病毒性肺炎病例。經過相關病毒分型檢測，2020年1月12日由世界衛生組織正式將此病毒命名為2019新型冠狀病毒(2019-nCov)[1]。2020年2月8日，國家衛健委在新聞發布會上公布了新型冠狀病毒導致的新型肺炎的暫定名稱為“新型冠狀病毒肺炎”，英文名稱為“Novel Coronavirus Pneumonia”，簡稱“NCP”[2]。世界衛生組織2月11日宣布，將新型冠狀病毒感染的肺炎命名為COVID-19。與此同時，國際病毒分類委員會將新型冠狀病毒命名為“SARS-CoV-2”[3]。基因序列顯示，新型冠狀病毒與蝙蝠中發現的冠狀病毒相似，不同于其他的冠狀病毒，如嚴重急性呼吸系統綜合癥冠狀病毒(SARS)和中東呼吸綜合癥冠狀病毒(MERS)[4]。新型冠狀病毒是繼SARS病毒和MERS病毒后又一能引發嚴重急性呼吸道疾病且具有嚴重傳染性的新型冠狀病毒。目前對新型冠狀病毒肺炎尚無特效療法，對病毒也無有效的預防疫苗。新型冠狀病毒肺炎發病以來，中國及全球其他國家、地區的相關科學家及時對新型冠狀病毒的病原學特點、傳染源和傳播途徑、致病機理以及新型冠狀病毒肺炎的治療藥物進行了大量研究，現將相關研究進展情況綜述如下。

1 新型冠狀病毒的病原學特點、傳染源和傳播途徑、致病機理

1.1 病原學特點 新型冠狀病毒屬于β屬的冠狀病毒，有包膜，顆粒呈圓形或橢圓形，常為多形性，直徑60～140 nm。其基因特征與SARS病毒和MERS病毒有明顯區別[5]。目前研究[6]顯示，新型冠狀病毒與2018年在舟山收集的兩種SARS樣冠狀病毒(bat-SL-CoVZC45和bat-SL-CoVZXC21)同源性高達88%。Xu等[7]研究顯示，新型冠狀病毒S-蛋白的受體結合域(RBD)能與人類的ACE2分子發生較強的相互作用，進而感染呼吸道上皮細胞，對病毒在人際間傳播構成重大的公共衛生風險。

1.2 傳染源和傳播途徑 新型冠狀病毒肺炎疫情始于冬季武漢一個海鮮市場，在最初的41例確診病例中，有三分之二被發現與華南海鮮批發市場(有活禽出售)有關，患者在市場工作或者生活在附近[8]。但第1例發病者和其他12例發病者與該市場并無聯系，故部分學者認為華南海鮮批發市場并非新型冠狀病毒的唯一來源[9]。陳嘉源等[10]通過基于大量基因組數據的實證分析，支持新型冠狀病毒源自中華菊頭蝠，病毒變異快、多樣性高，可能通過可變翻譯適應不同宿主。然而如果沒有中間宿主，蝙蝠來源的冠狀病毒不能直接感染人類，如SARS通過中間宿主果子貍傳播給人類一樣，合理推斷新型冠狀病毒也是通過中間宿主傳播給人類[11]。華南農業大學的研究[12]表明，穿山甲可能為新型冠狀病毒的潛在中間宿主。目前所見傳染源主要是新型冠狀病毒感染的患者，無癥狀感染者也可能成為傳染源[5]。經呼吸道飛沫和接觸傳播是主要的傳播途徑，在相對封閉的環境中長時間暴露于高濃度氣溶膠情況下存在經氣溶膠傳播的可能[5]。

1.3 致病機理 相對于SARS病毒S-蛋白與ACE2的相互作用，新型冠狀病毒的S-蛋白由于缺失少數氫鍵導致作用能力下降，但仍具有較強的結合自由能，有很強的結合親和力。S-蛋白是一種跨膜蛋白，有兩個功能性亞基：位于膜外N末端的S1亞基和位于近膜端的S2亞基，并有一個RBD結構域[13]。新型冠狀病毒的S-蛋白和SARS病毒的S-蛋白在RBD結構域上具有幾乎相同的三維結構，因此在相互作用界面上保持了相似的范德華力和靜電性質[7]。左為等[14]研究顯示，新型冠狀病毒優先攻擊的不是上呼吸道，而是位于人體深部的肺泡，通過S-蛋白與人體ACE2相互作用的分子機制，感染肺上皮細胞；研究結果還顯示，ACE2表達與年齡或吸煙狀況之間似乎沒有關聯，男性表達ACE2的細胞占比似乎比女性高，與流行病學數據高度一致。

2 新型冠狀病毒肺炎的治療藥物

經過SARS病毒和MERS病毒后，我國的診療技術、分子檢測水平已經大大提升，但目前對于新型冠狀病毒尚無有效的針對性治療藥物。許多藥物目前正處于臨床試用或臨床研究階段，但由于對該病毒的治療藥物仍處于研究階段，建議及時關注最新研究動態。

2.1 抗病毒治療藥物

2.1.1 α-干擾素 干擾素是一類糖蛋白，它具有高度的種屬特異性，可以干擾病毒復制、抑制細胞增殖以及調節免疫。研究[15]表明，重組α-干擾素和β-干擾素在體外和動物模型中都可以抑制SARS病毒的和MERS病毒的復制。新型冠狀病毒肺炎患者可試用α-干擾素霧化吸入，成人每次500萬IU，加入滅菌注射用水2 mL，每日2次，可提高患者呼吸道黏膜病毒的清除。

2.1.2 洛匹那韋/利托那韋(Lopinavir/Ritonavir) 洛匹那韋/利托那韋(Lopinavir/Ritonavir)(200 mg/50 mg，每粒)每次2粒，每日2次，或可加用利巴韋林(500 mg/次，每日2～3次靜脈輸注)。用藥時需注意洛匹那韋/利托那韋相關腹瀉、惡心、嘔吐、肝功能損害等不良反應，同時要注意和其他藥物的相互作用。Chu等[16]研究表明，使用洛匹那韋/利托那韋或與利巴韋林聯合應用對SARS治療有一定優勢，如降低急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的發生率或死亡率。Chan等[17]研究表明，在絨猴動物模型中，洛匹那韋/利托那韋和β-干擾素聯用治療MERS病毒感染療效更好。2016年，沙特阿拉伯啟動了一項臨床試驗(NCT02845843)，研究洛匹那韋/利托那韋聯合β1b-干擾素治療MERS病毒感染，目前仍在進行中[18]。目前，洛匹那韋/利托那韋和α2b-干擾素在新型冠狀病毒感染患者中的療效和安全性的臨床隨機對照研究(ChiCTR2000029308)、洛匹那韋/利托那韋+恩曲他濱(FTC)/丙酚替諾福韋(TAF)用于治療新型冠狀病毒肺炎的臨床研究(ChiCTR2000029468)和洛匹那韋/利托那韋治療武漢新型冠狀病毒感染輕癥患者的療效和安全性隨機、開放、對照的研究(ChiCTR2000029539)正在進行中。江華等[19]發表的系統評價顯示，洛匹那韋/利托那韋的抗冠狀病毒效果主要顯現于早期應用，可降低患者病死率和減少糖皮質激素用量；若錯過了早期治療窗，晚期應用則其并無顯著療效。

2.1.3 瑞德西韋(remdesivir) 瑞德西韋(remdesivir)是一種具有廣譜抗病毒活性的核苷類似物。體外細胞實驗和動物實驗[20]結果表明，瑞德西韋對人感染冠狀病毒和各種蝙蝠來源的冠狀病毒有極強的體外抗病毒活性，隨著藥物濃度升高，能夠較好的抑制病毒在人原代細胞培養中的復制。據《新英格蘭醫學雜志》報道[21]，美國首例新型冠狀病毒肺炎確診患者住院第7天接受瑞德西韋治療后癥狀改善明顯，目前已經痊愈出院。但目前瑞德西韋對新型冠狀病毒感染患者的臨床療效和安全性尚待研究。瑞德西韋生產企業Gilead公司發布科學戰略申明，將與全球衛生部門密切合作開展瑞德西韋抗新型冠狀病毒的臨床實驗，目前已有注冊瑞德西韋在新型冠狀病毒感染患者中療效評價的臨床隨機對照研究方案(輕中度新型冠狀病毒：NCT04252664，重度新型冠狀病毒：NCT04257656)。

2.1.4 阿比多爾(arbidol)和達蘆那韋(darunavir) 阿比多爾(arbidol)是一種具有免疫增強的非核苷類廣譜抗病毒藥物，用于治療甲、乙型流感病毒等引起的上呼吸道感染。達蘆那韋(darunavir)通常和其他抗逆轉錄病毒藥物合并使用，適用于已使用過抗逆轉錄病毒藥物的HIV感染的成人患者的治療。2020年2月4日，長江日報報道顯示，中國工程院院士、國家衛健委高級別專家組成員李蘭娟團隊在武漢公布治療新型冠狀病毒感染的肺炎的最新研究成果：阿比多爾、達蘆那韋能有效抑制新型冠狀病毒。李蘭娟院士說，根據初步測試，在體外細胞實驗中顯示：①阿比多爾在10～30 μmol/L濃度下，與藥物未處理的對照組比較，能有效抑制冠狀病毒達到60倍，并且顯著抑制病毒對細胞的病變效應。②達蘆那韋在300 μmol/L濃度下能顯著抑制病毒復制，與未用藥物處理組比較，抑制效率達280倍。新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)推薦阿比多爾(成人200 mg，每日3次，療程不超過10天)用于新型冠狀病毒肺炎的治療。目前已注冊有鹽酸阿比多爾片治療新型冠狀病毒肺炎的臨床研究(ChiCTR2000029621)和達蘆那韋/考比司他或洛匹那韋/利托那韋片聯合胸腺肽α1聯合治療新型冠狀病毒肺炎的隨機、開放、對照臨床研究(ChiCTR2000029541)。

2.1.5 氯喹 氯喹是一種用于抗瘧和自身免疫性疾病的常用藥。氯喹是一種潛在的廣譜抗病毒藥物。研究[22]顯示，在體外細胞實驗中，氯喹對新型冠狀病毒感染Vero E6細胞的進入階段和進入后階段均起到效果。氯喹對Vero E6細胞中新型冠狀病毒的EC90值為6.90 μmol/L，這是在臨床可以實現的血藥濃度。新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)推薦磷酸氯喹(成人500 mg，每日2次，療程不超過10天)用于新型冠狀病毒肺炎的治療。目前已注冊有氯喹對新型冠狀病毒肺炎的臨床療效評價(ChiCTR2000029542)和磷酸氯喹治療2019新型冠狀病毒肺炎療效的前瞻性、開放性、多中心臨床研究(ChiCTR2000029609)。

2.1.6 其他可能有治療效果的抗病毒藥物 2020年2月9日，湖北省新型冠狀病毒肺炎疫情防控指揮部召開新聞發布會，針對新型冠狀病毒肺炎疫情防控科研攻關有關情況，中國工程院院士陳煥春表示，近期又發現5種藥物對新型冠狀病毒有抑制作用，分別是Beclabuvir、沙奎那韋、比特拉韋、多替拉韋等，但目前臨床治療療效和安全性尚待研究。

2.2 抗菌藥物 新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)提示，新型冠狀病毒治療時要避免盲目或不恰當使用抗菌藥物，尤其是聯合使用廣譜抗菌藥物[5]。根據WHO指南[1]，建議給予經驗性抗菌藥物以治療所有可能的病原體，對于考慮膿毒癥患者，應在初次評估1小時內給予經驗性抗菌藥物；經驗性抗菌治療應給予臨床診斷，包括當地流行病學、藥敏數據及治療指南等；使用過程中注意輸注速度與配置后可放置時間，觀察可能出現的過敏反應如皮疹等；口服制劑應注意與微生態制劑等間隔2小時服用。

2.3 激素 世界衛生組織建議，除特殊原因外，否則勿在臨床試驗之外常規給與全身性皮質類固醇激素治療[1]。新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)建議，可根據患者呼吸困難程度、胸部影像學進展情況，酌情短期內(3～5天)使用糖皮質激素，建議劑量不超過相當于甲潑尼龍1～2 mg/(kg·d)，應當注意較大劑量的糖皮質激素由于免疫抑制作用會延緩對冠狀病毒的清除[5]。

2.4 康復患者血漿 從臨床病理過程看，新型冠狀病毒肺炎患者經治療康復后，體內會產生針對新型冠狀病毒的特異性抗體，可以殺滅病毒。在目前缺乏疫苗和特效治療藥物的前提下，采用此方法是最為有效的方法，能夠有效降低危重患者死亡率。研究[23]顯示，血漿制品已用于SARS、埃博拉病人的治療，患者在接受康復患者血漿治療12～24 h后，主要炎性指標明顯下降、淋巴細胞比例上升，血氧飽和度、病毒載量等重點指標全面向好。

2.5 中醫藥 臨床觀察發現，中醫藥在此次新冠肺炎的治療中發揮了一定作用，目前正在應用的主要有藿香正氣膠囊、花清感顆粒、連花清瘟膠囊等。

2.5.1 藿香正氣膠囊(丸、水、口服液) 李海等[24]研究表明，藿香正氣滴丸聯合柴胡滴丸用于早期治療SARS可以減輕患者肺臟損傷,減輕白細胞依賴性炎癥反應及激素用量。目前臨床對新型冠狀病毒肺炎的中醫分析認為，新型冠狀病毒肺炎疾病早期病因為“濕毒疫”，病位在中焦脾胃，因濕困中焦導致脘痞、納差，由于藿香正氣膠囊(丸、水、口服液)具有解表化濕、理氣和中的功能，新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)推薦用于醫學觀察期臨床表現為乏力伴胃腸不適患者[5]。

2.5.2 金花清感顆粒 功能為疏風宣肺，清熱解毒。祁建平等[25]研究表明，金花清感顆粒能夠明顯降低流行性感冒患者血清各細胞因子水平,增強免疫功能,治療效果確切、安全,值得臨床推廣使用。李國勤等[26]研究表明,金花清感顆粒低劑量組在治療流行性感冒風熱犯肺證的退熱時間及退熱率、中醫證候療效、流感主要癥狀/體征消失率、單項癥狀療效、咽分泌物病毒核酸檢測轉陰率及安全性指標均優于高劑量組和對照組，因此常規劑量治療安全、有效。新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)推薦應用于醫學觀察期臨床表現為乏力伴發熱患者[5]。

2.5.3 連花清瘟膠囊(顆粒) 功能為清瘟解毒，宣肺泄熱。姚開濤等[27]研究表明，連花清瘟能明顯改善新型冠狀病毒感染的肺炎確診患者發熱、咳嗽、咳痰、氣促癥狀，為其治療該疾病提供了初步的臨床研究證據。新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)推薦應用于醫學觀察期臨床表現為乏力伴發熱患者[5]。目前已有注冊連花清瘟膠囊/顆粒治療新型冠狀病毒肺炎的隨機、對照臨床試驗(ChiCTR2000029434)。

2.5.4 疏風解毒膠囊(顆粒) 功能為疏風清熱，解毒利咽。瞿香坤等[28]研究表明，疏風解毒膠囊聯合阿比多爾治療新型冠狀病毒肺炎優于單用阿比多爾,能顯著縮短患者臨床癥狀的好轉時間和新型冠狀病毒轉陰時間。新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)推薦應用于醫學觀察期臨床表現為乏力伴發熱患者[5]。

2.5.5 清肺排毒湯 清肺排毒湯為中醫經典方劑組合，由四種出自《傷寒雜病論》的經典方劑組成，四方分別為麻杏石甘湯、射干麻黃湯、小柴胡湯和五苓散。該方以麻杏石甘湯加紫菀、冬花、射干清肺排毒，緩解肺部癥狀；以五苓散加細辛溫陽化飲，防止水飲凌肺；以小柴胡湯調理氣機，促進三焦通利；以山藥、陳皮、枳實、霍香健脾行氣，斡旋中焦運化。多方相合，宣暢三焦，既能清除肺部熱毒，又給濕以出路，標本同治[29]。2020年2月7日，國家中醫藥管理局辦公室發布關于《推薦在中西醫結合救治新型冠狀病毒感染的肺炎中使用“清肺排毒湯”的通知》[30]，文件中指出清肺排毒湯在緩解癥狀、治愈方面的有效率達90%以上。

2.5.6 喜炎平注射液 功能為清熱解毒，止咳止痢。白濤敏等[31]研究表明，喜炎平注射液用于治療病毒性肺炎患兒的臨床效果顯著,不良反應少見。齊蕊涵等[32]對喜炎平注射液治療成人病毒性肺炎進行系統評價和meta分析發現，喜炎平注射液治療成人病毒性肺炎的臨床療效優于利巴韋林注射液，能夠提高痊愈率，改善癥狀體征，降低不良反應發生率。新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)推薦用于臨床治療中期疫毒閉肺階段[5]。現注冊有喜炎平注射液聯合常規治療治療普通型新型冠狀病毒感染肺炎評價有效性和安全性的前瞻性、隨機、開放、平行對照、多中心臨床研究(ChiCTR2000030117)和霧化吸入喜炎平注射液治療新型冠狀病毒肺炎的臨床研究(ChiCTR2000029756)。

2.5.7 血必凈注射液 功能為化瘀解毒。吳會玲等[33]的研究表明，血必凈注射液聯合人免疫球蛋白可提高對重癥病毒性肺炎的治療效果，有效改善患者的癥狀體征和炎癥因子。新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)推薦用于臨床治療中期疫毒閉肺階段或臨床治療重癥期內閉外脫階段[5]。現注冊有血必凈注射液治療新型冠狀病毒肺炎療效的前瞻性對照研究(ChiCTR2000029381)。

2.5.8 參附注射液 功能為回陽救逆，益氣固脫。參附注射液中人參所含的人參皂苷可以促進血管擴張和心肌收縮，減輕心臟負荷，改善泵血功能，降低血液黏稠度；黑附子所含的去甲烏頭堿可以激發房室興奮性，促進心肌收縮，改善血流動力學。參附注射液對缺血腦損傷、神經源性肺水腫、慢阻肺、腹膜透析參與腎功能、化療及麻醉術后不良反應的改善都有確切療效[34]。新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)推薦用于臨床治療重癥期內閉外脫階段[5]。現注冊有參附注射液治療新型冠狀病毒重癥肺炎：一項多中心、隨機對照、開放標簽臨床研究(ChiCTR2000030043)。

2.5.9 生脈注射液 功能為益氣養陰，復脈固脫。研究[35]表明，生脈散緩解氣陰兩虛證引起的乏力、憋喘、咳嗽等癥狀上具有明確作用，并且在抗肺纖維化和血管內皮細胞損傷方面具有顯著的作用。新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)推薦用于臨床治療重癥期內閉外脫階段[5]。

2.5.10 透解祛瘟顆粒 透解祛瘟顆粒(曾用名“肺炎1號方”)疏風透表、清熱解毒、益氣養陰，可用于新型冠狀病毒肺炎(輕癥)治療。2020年2月8日，廣東省藥監局發布《關于透解祛瘟顆粒(曾用名“肺炎1號方”)臨床使用有關規定的通知》，通知明確，為方便醫療機構快速應對疫情，疫情期間允許廣東省新型冠狀病毒感染的肺炎定點救治醫院根據臨床需要直接調劑使用透解祛瘟顆粒。

總之，新型冠狀病毒肺炎的流行性爆發嚴重威脅著人類的生命健康，經歷過SARS、MERS，武漢這次疫情再次為我們敲響警鐘。目前對于新型冠狀病毒肺炎還未有正式批準的藥物來治療，仍需要投入更多調查和研究。當下至關重要的是，有序開展新型冠狀病毒肺炎的臨床實驗，合理整合實驗資源，不僅采取“老藥新用”的研究策略，更要加強新藥的篩選和研發，建立長效研究機制開發新藥，保障疫情到來時能夠從容合理應對。