阿爾茨海默病和抑郁癥的共同病理學特征研究進展

唐培,蔡玉潔，譚聲鴻，崔理立

廣東醫科大學廣東省衰老相關心腦疾病重點實驗室，廣東湛江524000

阿爾茨海默病(AD)是一種以加速遺忘為特征的中樞神經系統病變，約占所有癡呆類型的60%～80%[1]。β-淀粉樣蛋白(Aβ)在大腦中的堆積以及Tau蛋白過度磷酸化引發的神經原纖維纏結是AD患者腦部最常見的兩大病理特征。在AD的發病過程中常觀察到精神障礙的存在。研究[2]顯示，20%～40%的AD患者會伴發抑郁癥。抑郁癥是AD患者最常見的精神障礙疾病之一。另一方面，抑郁癥本身也是AD發病的危險因素。研究[3]發現，在輕度認知障礙(MCI)患者中，抑郁癥狀的嚴重程度與全腦認知功能障礙呈正相關。此外，研究[4]還表明，患有重度抑郁癥且癥狀逐漸嚴重的老年人患癡呆的風險較高。越來越多的證據支持AD和抑郁癥之間存在密切的關聯。近年來的研究[5]發現，AD與抑郁癥存在一些共同的病理學特征，如神經炎癥、突觸數量減少、糖皮質激素水平升高、腦源性神經營養因子(BDNF)水平下降、單胺類神經遞質水平下降等，現將相關研究進展情況綜述如下。

1 神經炎癥

神經炎癥是導致各種疾病的一種病理學基礎。小膠質細胞是大腦中具有免疫活性的一類細胞，具有動態監測內環境穩態的功能。小膠質細胞的過度活化會持續釋放出炎癥因子，促進神經炎癥的發生。研究[6]表明，AD患者大腦中活化的小膠質細胞聚集在Aβ和Tau蛋白附近，通過釋放白細胞介素1-β、腫瘤壞死因子-α等促炎因子，導致神經元發生變性和死亡，從而引起神經炎癥。另外，尸檢結果也支持早發性和晚發性AD與大腦某些特定區域的神經炎癥有關[7]。值得注意的是，最近一項關于AD患者腦組織的研究[8]報道，活化的小膠質細胞介導的神經炎癥與Aβ、Tau蛋白相關的神經病理學和認知能力下降密切相關。小膠質細胞活化引發的神經炎癥也在抑郁癥中起著重要作用。研究[9]表明，在重度抑郁癥患者的發病期間，其腦中出現的神經炎癥與小膠質細胞的活化存在因果關系。目前有關小膠質細胞調節抑郁樣行為的分子機制仍不明確。動物研究[10]結果顯示，持續的小膠質細胞活化產生神經炎癥，而神經炎癥的持續存在增加了慢性應激對小鼠抑郁樣行為的易感性。

2 突觸數量減少

突觸是神經元之間進行信息傳輸及發生聯系的重要部位。突觸對神經遞質的傳遞至關重要，突觸數量減少常與AD和抑郁癥有關，是這兩種疾病的共同病理學特征之一，也是導致這兩種疾病發生信號傳導障礙的重要原因。AD與突觸的逐漸丟失有關，突觸數量的減少是AD出現認知障礙的重要性結構因素。在尸檢研究[11]中發現，輕度AD和MCI患者的海馬CA1區突觸總數減少，但輕度AD患者突觸數量減少更為明顯，同時輕度AD患者海馬CA1區的體積也明顯減小。最近一項關于AD患者的正電子發射斷層掃描(PET)成像研究[12]發現，AD患者海馬的突觸密度顯著降低。另外，AD患者腦組織活檢和動物模型研究[13]表明，突觸數量的減少一般發生在樹突棘形態改變之后，并且突觸密度與樹突棘形態改變密切相關。在抑郁癥患者中也存在突觸數量、結構和功能的改變。一項基于抑郁癥患者死后尸檢研究[14]報道，在重度抑郁癥患者的大腦前額葉皮質出現與突觸有關的基因表達下調及突觸數量的減少。最近一項研究[15]首次利用抑郁癥患者活體進行PET成像發現，抑郁癥患者的大腦背外側前額葉皮質、海馬、扣帶皮層的突觸密度比正常人少，并且突觸密度與抑郁癥狀的嚴重程度存在明顯的相關性，即突觸密度越低，抑郁癥狀就越嚴重。此外，基礎研究[16]表明，通過慢性應激誘導小鼠抑郁樣行為后出現突觸的大量減少，抗抑郁藥氯胺酮通過恢復突觸的再生可以改善小鼠的抑郁樣行為。

3 糖皮質激素水平升高

生理劑量的糖皮質激素對人體的生長、免疫以及各方面代謝均起著重要的調節作用。當機體遭到破壞時，過多的糖皮質激素會對人體產生有害影響。人類長期處于應激條件下會引發下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)功能失調，從而導致血液中糖皮質激素水平升高。糖皮質激素上調通過影響AD與抑郁癥患者的神經內分泌紊亂，從而對機體產生不良影響，糖皮質激素上調也是這兩種疾病的共同病理學特征之一。研究[17]發現，在AD患者的早期階段出現皮質醇水平升高，而過多的皮質醇可能導致認知能力下降以及加速病情的進展。另外，一項關于巴爾的摩老齡化縱向研究[18]發現，皮質醇水平升高增加了老年人患AD的風險。海馬的主要功能是負責學習和記憶，含有豐富的糖皮質激素受體。研究[19]發現，皮質醇水平升高與AD患者海馬萎縮有關。長期的HPA軸功能異常所致的應激激素水平的升高也與抑郁癥的發病機制密切相關。在動物實驗中，國內外大量研究結果支持通過慢性不可預知性輕度應激可誘導嚙齒類動物產生抑郁樣行為。通過慢性應激誘導的抑郁樣行為是目前嚙齒類動物建立抑郁模型最經典有效的方法之一，該方法主要通過模擬抑郁癥患者長期處于壓力之下的病理狀態而建立的。在近幾年研究[20]中，通過對靈長類動物(獼猴)誘導的抑郁癥模型研究發現血清中的皮質醇水平明顯升高。另外，進一步研究[21]表明,在抑郁癥患者中常發現HPA軸失調及皮質醇水平的升高。研究[22]認為，HPA軸的失調可能是抑郁癥患者引起強烈自殺行為的關鍵因素。

4 BDNF水平下降

BDNF是神經營養因子中的一種蛋白質，具有支持神經元生長發育以及營養神經的作用。BDNF是神經元賴以生存的基礎，是與學習和記憶有關的關鍵調節因子。BDNF在AD和抑郁癥中表達均下調,是AD和抑郁癥共同病理學特征之一。在動物實驗[23]中，BDNF的缺失和消耗會導致AD小鼠腦中皮質淀粉樣斑塊數量和大小的增加，加劇AD小鼠的神經病理學惡化，而血液中的BDNF水平升高可能減少異常Aβ的生成。實際上，通過細胞遞送BDNF在AD小鼠腦中還可以改善記憶缺陷、樹突棘密度及恢復突觸可塑性[24]。最近的尸檢研究[25]進一步發現，前額皮質中的BDNF基因表達水平不僅與AD神經病理有關，而且還與年齡呈負相關。BDNF水平的減少不僅與AD的發病機制有關，而且也在抑郁癥的發病機制中起著重要的作用。研究[26]發現，在重度抑郁癥患者腦脊液和血清中及抑郁模型小鼠的海馬中BDNF表達水平均下調。動物研究[27]表明，通過慢性應激誘導的小鼠抑郁樣行為其海馬中BDNF水平下調。最近一項動物研究[28]進一步證實，部分抗抑郁藥物可通過上調BDNF來發揮神經保護作用，從而減輕了抑郁癥的行為。

5 單胺類神經遞質水平下降

單胺類神經遞質主要包括多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺(5-HT)。先前早有研究[29]報道，在AD患者下丘腦區域發現特異性的單胺類神經遞質異常，特別是5-HT的顯著減少，并且這種單胺類神經遞質的減少與AD中觀察到的一些非認知臨床改變有關。另外，在AD患者死后尸檢研究[30]中也發現單胺類神經遞質的改變，并且這種改變可能是導致AD患者精神障礙發生的原因。可溶性Aβ寡聚體可能與單胺類神經遞質調節有關。在嚙齒類動物研究[31]中，可溶性Aβ寡聚體通過降低5-HT水平以及激活小膠質細胞Toll樣受體4，從而誘發抑郁樣行為。另外，研究[32]還發現，通過對大鼠注射可溶性Aβ蛋白可誘導抑郁樣行為的產生，同時伴隨著大腦中5-HT水平的顯著降低。單胺假說一直以來是抑郁癥的主要假說。通過慢性應激誘導的抑郁模型小鼠中，發現海馬中的單胺類神經遞質水平以及其代謝產物均明顯下調[33]。在最近的一項動物研究[34]中進一步支持了慢性應激會引發單胺類神經傳遞的改變。因此，在當前的抑郁癥治療上，絕大多數藥物主要是通過調節單胺類神經遞質系統改善抑郁障礙，然而由于現下的抗抑郁藥僅能改善一小部分患者的癥狀，并且需要數周才能起效，因此關于抑郁癥的確切病理生理機制我們還需進一步探究。據研究[35]報道，單胺類藥物不僅對AD患者有益，而且還對抑郁癥等精神疾病起著重要的作用。因此充分理解單胺類神經遞質在AD及抑郁癥中的確切病理生理學特征對于今后開發高效能、不良反應小、起效快的新型藥物至關重要。

綜上所述，神經炎癥、突觸數量減少、糖皮質激素水平升高、BDNF水平下降和單胺類神經遞質水平下降是AD與抑郁癥之間共同的病理學特征，通過這些共同的神經病理學特征可將精神疾病與神經退行性疾病緊密聯系起來。當前的抗抑郁藥物治療僅對部分抑郁癥患者有效，而關于AD的治療尚無特效藥來治愈。因此，我們通過對AD與抑郁癥的共同病理特征進行更深入的探討可能有利于將來發現這兩種疾病藥物治療的潛在新靶點以及開發出有利于干預早期AD及抑郁癥患者的新型藥物，這對于今后抗抑郁抗癡呆治療具有重要意義。