雙胞胎之一自身抗體相關性先天性心臟傳導阻滯的診治(附1例報告)

祁婧，崔清洋，逯軍

中南大學湘雅醫學院附屬海口醫院，海口570208

自身抗體相關性先天性心臟傳導阻滯(ACHB)是一種免疫介導的心臟病，屬于新生兒狼瘡中心臟損害的表現之一。抗SSA/Ro-60抗體和抗SSB/La抗體陽性母親在妊娠過程中通過胎盤將抗體輸送給胎兒，在胎兒心臟中導致細胞毒性和炎性損傷，干擾胎兒心臟傳導。即為ACHB。抗SSA/Ro-60抗體和抗SSB抗體陽性母親初次妊娠時胎兒ACHB發生率僅2%左右，而再次妊娠時胎兒ACHB發生率則高達20%。ACHB在活產新生兒中的總體發病率為1/23 300～1/15 000之間，主要的心臟表現為不同程度的先天性心臟傳導阻滯(CHB)，部分患兒可合并瓣膜病變或心肌病所致的充血性心力衰竭。研究[1,2]顯示，ACHB在圍生期病死率可高達30%，一旦發展為Ⅲ度房室傳導阻滯則預后不佳，但圍生期及早診治可改善預后。目前國內對雙胞胎中僅1例罹患ACHB的相關報道較少，本研究回顧性分析雙胞胎之一表現為ACHB患兒的臨床資料，探討ACHB的有效診斷及治療方法。

1 資料分析

患兒，女，出生后48 min因“孕期及生后心率慢”入院。患兒在孕20周時監測胎心波動于60～70次/分，未予處理。患兒系第1胎第2產，雙胞胎之一，胎齡35周時剖宮產娩出，出生體質量2 280 g，阿氏評分9分(心率扣1分)，余出生史無特殊。另一胎孕期胎心監測未見異常，出生體質量2 480 g，出生情況無特殊，心率102次/分，心電圖未見異常。患兒母親體健，非近親結婚，否認家族遺傳史，有妊娠高血壓病史，無系統性紅斑狼瘡及干燥綜合征病史。

患兒入院后查體顯示：體溫36.5 ℃，脈搏55次/分，呼吸45次/分，血壓78/48 mmHg，體質量2.28 kg，血氧飽和度92%，身長44 cm，頭圍31 cm，胸圍29.5 cm，神清，精神及反應可，近足月兒貌，皮膚無皮疹，前囟平軟，前囟大小約1.0 cm×1.0 cm，雙側瞳孔直徑2.0 mm，對光反射存在，未見唇腭裂，三凹征弱陽性，呼吸節律不規則，雙肺呼吸音粗，可聞及細濕啰音；心率55次/分，心律不齊，心音低鈍，胸骨左緣2～3肋間可聞及Ⅲ/Ⅵ級收縮期雜音；腹部飽滿，肝脾肋下未觸及，腸鳴音可，四肢肌力及肌張力可，吸吮、覓食、握持反射可引出，擁抱反射引出不完全。患兒入院后完善輔助檢查，結果顯示：WBC 14.15×109/L，RBC 4.18×1012/L，Hb 150 g/L，PLT 243×109/L；白蛋白33.59 g/L，總蛋白53 g/L，ALT 36 U/L，AST 29 U/L，總膽汁酸20.9 μmol/L，堿性磷酸酶219 U/L，谷氨酰轉肽酶347 U/L；心肌酶及腎功能未見異常；心電圖示竇性心律，Ⅱ度Ⅱ型房室傳導阻滯，ST-T改變；心臟彩超示動脈導管未閉(大小約2.2 mm)，房間隔卵圓孔未閉(大小約3.3 mm)，二、三間瓣輕度返流。懷疑患兒為ACHB，進一步檢查患兒母親和雙胞胎抗可提取的核抗原(ENA)抗體譜、自身抗體四項。患兒母親和雙胞胎抗ENA抗體譜示：抗核小體抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗組蛋白抗體、抗Sm抗體、抗核糖核蛋白抗體、抗SS-B抗體、抗Scl-70抗體、抗著絲點抗體、抗Jo-1抗體、抗核糖體P蛋白抗體均陰性，抗SSA/Ro-60抗體、抗SSB/Ro-52抗體均陽性；自身抗體四項示：抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗β2糖蛋白1抗體IgA/IgG/IgM及抗心磷脂抗體IgA/IgG/IgM均陰性。進一步完善患兒母親及雙胞胎人類白細胞抗原(HLA)易感基因檢測，結果均陰性。

綜合患兒查體、實驗室檢查、基因檢測等結果，診斷為：①早產兒；②低出生體重兒；③新生兒肺炎；④ACHB；⑤動脈導管未閉。入院后給予患兒抗感染治療，靜脈注射人免疫球蛋白(IVIG)(間隔15天使用，因患兒家屬要求出院，故僅共用3次；同時口服布洛芬關閉動脈導管。1周后復查心電圖結果仍為Ⅱ度Ⅱ型房室傳導阻滯，但動脈導管已關閉。5月齡時復查抗SSA/Ro-60抗體、抗SSB/Ro-52抗體均陰性。目前患兒心率波動于60次/分左右，監測心電圖仍提示Ⅱ度Ⅱ型房室傳導阻滯，但體格生長發育及神經系統發育均正常。

2 討論

新生兒狼瘡綜合征(NLS)是一種獲得性的自身免疫性疾病，是以母體抗Ro-60抗體和(或)抗SSB抗體陽性為血清標志，以患兒暫時性的皮膚狼瘡和(或)暫時性/永久性CHB為主要表現的少見綜合征[3]。NLS心臟損害為不可逆性心臟病變，常見的為CHB。在抗體介導的CHB里面，超過80%的患兒/患胎為Ⅲ度先天性房室傳導阻滯(CAVB)，10%的患兒為Ⅱ度CAVB，3%的為Ⅰ度CAVB[4]。

CHB是指在子宮內、出生時或出生后28天內發現的心臟傳導阻滯，其中90%以上的CHB患兒伴隨母親自身免疫抗體陽性或是器質性心臟病，約10%的CHB為特發性[5]。ACHB是一種罕見的新生兒疾病，該病在圍生期病死率可高達30%，如合并心肌病或心內膜彈力纖維增生癥，則死亡率更高，且超過67%的患兒需要放置永久性的心臟起搏器[6,7]。ACHB發病和母體的自身抗體(抗SSA/Ro-60抗體和抗SSB抗體)相關，患兒母親孕前常已有系統性紅斑狼瘡或干燥綜合征，但也有40%～60%的患兒母親臨床癥狀缺如，僅為自身抗體陽性[8]。ACHB一般在孕期18～24周時可通過胎兒超聲心動圖檢查發現，最初表現為Ⅰ度或Ⅱ度CAVB，也可表現為Ⅲ度CAVB，然而絕大多數患兒以Ⅲ度CAVB為最初的癥狀。

抗SSB/Ro-52抗體可通過破壞鈣穩態來對心臟傳導系統產生直接的致病作用。此外，研究[9]顯示，母體抗體在胎兒心臟中的沉積可能會引發炎癥反應，進而導致纖維化和房室結鈣化，從而導致CAVB。然而，患母初次妊娠時胎兒ACHB發生率僅為2%左右，而再次妊娠時的ACHB發生率則高達20%左右[10]。顯然，ACHB的發展和進程涉及多個因素。目前有研究[11]已證實了HLA基因6p21處17個單核苷酸多態性(SNP)與ACHB關聯，這項研究的結果表明，與炎癥和凋亡反應相關的基因變異可能會促進被動獲得性自身抗體引發的心臟損傷。基于家族的HLA基因區域SNP分析研究[10,12]表明，HLA-DR104基因型、HLA-Cw5基因型與CHB的易感性有關，HLA-DR13基因型和HLA-Cw6基因型似乎具有保護作用。多項研究[1,10,13]表明，ACHB患兒的成纖維細胞因子TGF-β基因多態性顯著高于未受影響的兄弟姐妹。Bornaun等[14]報道了暴露于母體抗SSA抗體而表型不一致的一對雙胞胎，雙胞胎之一表現為Ⅲ度CAVB，另一胎無任何癥狀，完善TGF-β基因測序，發現患兒存在外顯子1第c.71位核苷酸G

雙胞胎姐姐同樣的抗SSA抗體及抗SSB抗體陽性，為什么沒有出現ACHB呢？Mustafa等[15]報道1對疾病表型完全不一致的異卵雙胞胎新生兒狼瘡患兒，1例表現為Ⅲ度CAVB，另1例表現為皮疹、PLT減少，表明除了自身抗體的存在外，遺傳因素和其他胎兒—母親因素也在起作用。此外，研究[16]表明，微嵌合體可能是參與ACHB進展的因素之一。結合本研究中雙胞胎僅有1例罹患ACHB，我們推測在ACHB的發生和免疫介導的完整CAVB的發展過程中，還存在其他未知的重要因素，例如遺傳、胎兒易感性、母體因素、胎兒或外部環境因素等。

目前ACHB產前及產后聯合治療的方案[17]有：①產前，患母每周一次血漿置換，每兩周給予IVIG和口服倍他米松4 mg/d；②產后，新生兒出生后每15天給予IVIG，直到體內的母體自身抗體消失。本例患兒即予以IVIG，間隔15天使用，因患兒家屬要求出院，故僅共用3次。目前該患兒出院后定期返院復查抗ENA抗體譜及心電圖，5月齡時抗SSA/Ro-60抗體、抗SSB/Ro-52抗體轉陰，盡管心電圖結果同前，但體格生長發育及神經系統發育均正常。

鑒于ACHB圍生期死亡率較高，故在所有孕婦孕期篩查抗SSA抗體、抗SSB抗體顯得非常必要。抗SSA抗體、抗SSB抗體陽性者需進一步行胎兒ACHB的診斷，目前臨床上使用較多的方法是胎兒超聲心動圖和近些年來的組織速度成像檢查[18]。胎兒超聲心動圖既能評估胎兒的心臟結構和功能狀態，也能協助判斷胎兒的心律失常性質，為產前診斷胎兒心律失常的常用工具；與胎兒超聲心動圖相比，組織速度成像不但簡單可行，并且對心律失常的分型更為準確，對于未下傳型的房性期前收縮及室性期前收縮均可正確診斷。

綜上所述，ACHB患兒在胎兒或出生后可因心臟傳導阻滯出現心率減慢，其發病和母體的自身抗體(抗SSA/Ro-60抗體和抗SSB抗體)相關，母體孕前常已有系統性紅斑狼瘡或干燥綜合征，但也可缺如。ACHB的發展涉及多個因素，如遺傳、胎兒易感性、母體因素、胎兒或外部環境因素等。圍生期及早診治可改善預后，IVIG治療效果較好。