氧化應激在腎臟疾病發生發展中作用的研究進展

金珍杰，何平

中國醫科大學附屬盛京醫院，沈陽110004

腎臟疾病的病理類型多樣，診治較為復雜。研究顯示，多種慢性腎臟疾病的發生發展均有氧化應激的參與，研究氧化應激與腎臟疾病的關系可以為腎臟疾病的治療提供新的思路。氧化應激是指機體面對各種有害刺激時所產生的反應，機體的氧化系統和抗氧化系統失去平衡，產生大量氧化應激產物，在體內大量蓄積，這些產物被稱為活性氧(ROS)，包括超氧陰離子、過氧化氫(H2O2)、羥自由基等。ROS主要產生于NADPH氧化酶途徑和線粒體途徑，ROS的過度產生會損傷人體重要的物質如DNA、RNA以及碳水化合物、蛋白質、脂肪和其他物質及分子[1]，從而損害細胞結構及功能?，F將氧化應激與幾種腎臟疾病的關系綜述如下。

1 氧化應激與膜性腎病(MN)

MN是與腎小球足細胞自身抗原相關的自身免疫性疾病，自身抗原與機體產生的IgG4抗體結合，形成上皮下免疫復合物，它可以激活補體從而形成膜攻擊復合物補體C5b-9插入足細胞的細胞膜，進而對腎小球基底膜產生損傷，從而可以導致蛋白尿。

研究顯示，氧化應激可以通過破壞足細胞及腎Ⅳ型膠原蛋白損傷腎小球基底膜。MN的氧化應激損傷是由膜攻擊復合物補體C5b-9產生，C5b-9攻擊足細胞使其釋放花生四烯酸，使NADP氧化酶上調，進一步使ROS的產生大量增長，從而損傷足細胞[2]。而足細胞是一種無再生能力的高度分化細胞，其損傷后是不可恢復的，從而使腎小球基底膜受到永久破壞[3]。氧化應激過程中產生的ROS還可以啟動脂質過氧化反應，降解腎小球基底膜的Ⅳ型膠原從而損傷基底膜[4]。Peng等[5]使用抗氧化劑和氧自由基清除劑治療Heymann腎炎獲得了良好的效果，表明氧化應激在MN的發病過程中具有重要作用。

2 氧化應激與IgA腎病

IgA腎病是指在腎小球的系膜區只有IgA沉積或者以IgA沉積為主的原發性的腎小球疾病，主要以腎小球系膜增生為基本組織學改變。

在IgA腎病的發病過程中，足細胞、系膜細胞和小管上皮細胞三者間的交互作用發揮了非常關鍵的作用。IgA腎病的發生發展與異常糖基化的IgA1密切相關，異常糖基化IgA1容易形成多聚體免疫復合物，再與IgG互相結合形成復合物，沉積于系膜區，刺激系膜細胞增殖，誘發氧化應激反應[6，7]。在IgA腎病的腎組織中存在氧化應激反應，導致ROS大量增加，抗氧化物超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化酶等出現減少，這些與IgA腎病腎小管損傷密切相關。研究表明，在IgA腎病中，腎小管間質損傷比腎小球的病變更能提示疾病的進展，并且氧化應激的增加與IgA腎病的疾病惡化也有一定關系[8]。

3 氧化應激與狼瘡性腎炎(LN)

LN是常見的繼發性腎小球病之一，其共有的免疫病理表現為腎小球毛細血管袢以及基底膜呈現彌漫性的增厚，并且伴有上皮下免疫復合物沉積。

LN的發病機制比較復雜，某些環境因素和性激素的刺激可以使免疫應答異常，從而產生大量的免疫復合物。免疫復合物沉著在腎臟可以激活補體系統，產生炎性細胞，釋放大量炎癥因子[9]，經過一系列炎性反應，產生大量氧自由基。由于狼瘡腎炎患者體內毒素增多，機體抗氧化能力下降[10]，導致機體內ROS大量蓄積，產生氧化應激反應，損傷腎小球內皮細胞，進一步增加炎性因子的表達和促進炎癥因子的釋放[11]。氧化應激與炎癥因子相互作用，共同促進LN的發生及進展。盧國元等[12]報道，LN患者的8-epi-PGF2α的血漿濃度高于正常對照組，且活動期顯著高于非活動期，其中血漿8-epi-PGF2α的高濃度常常與氧化應激相伴隨。表明氧化應激在LN的發病過程中具有重要作用，并且與疾病的活動性也有一定關系。

4 氧化應激與糖尿病腎病(DN)

DN是糖尿病最常見的微血管并發癥之一，腎小球肥大DN最早的病理表現，隨后可見腎小管基底膜的增厚。DN的發病涉及多種因素，包括糖代謝紊亂、晚期糖基化終產物、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RASS)、氧化應激等[13]，其中氧化應激起到重要作用。在DN中，高糖可以誘發氧化應激，氧化應激可以進一步對腎臟腎小球的內皮細胞和足細胞的造成損傷以及腎小管的損傷從而對腎臟造成損傷。

長期高糖環境可通過多元醇途徑、糖基化蛋白產物途徑等多種途徑誘導細胞發生代謝紊亂，引起腎組織氧化應激水平增高[14]，從而導致體內ROS過量的蓄積，對腎臟產生一系列損害。在DN發生發展過程中，氧化應激與腎小球、腎小管損傷密切相關。高糖狀態下，腎小球微循環中ROS的增加可導致NO含量下降[15]，產生氧化應激介導的炎癥反應，導致內皮細胞功能異常，足細胞從腎小球毛細血管脫離，引起腎小球通透性增加。高糖狀態還會破壞腎小管細胞基底側，導致腎小管結構損傷，同時葡萄糖的過濾增加導致腎小管的葡萄糖負載量大量增加，引起葡萄糖轉運蛋白2(SGLT2)上調[16]。SGLT2在葡萄糖吸收中發揮重要作用，SGLT2上調和近端小管葡萄糖重吸收增加可導致相關的生長因子活化，繼而產生腎小管肥大，甚至腎小管細胞凋亡，造成腎臟損傷。

5 氧化應激與高血壓腎病

高血壓腎病是指原發性高血壓所導致的腎臟小動脈或腎實質的損害。高血壓腎病的發病機制包括血流動力學因素和非血流動力學因素，其中非血流動力學因素包括炎癥反應、RASS機制及氧化應激。

眾所周知AngⅡ為RASS中心環節，高血壓時AngⅡ增加，促進ROS增多，發生氧化應激反應，進一步使細胞外基質過度沉積而形成腎間質纖維化[17]。而且高血壓升高本身就常伴有氧化應激的增強，可以與炎癥反應共同作用，減少腎臟血流，對腎臟造成損害。金一平等[18]報道，與血壓正常的鼠相比，自發性高血壓鼠腎臟的氧化應激標志物升高，在炎癥反應和氧化應激共同作用下，腎臟血供減少，最終造成腎臟損害。RASS機制中亦有氧化應激的參與，造成腎小球間質損傷，對腎濾過屏障也有一定的損害作用。氧化應激對高血壓腎病的足細胞也有一定損害。Nagase等[19]對伴有腎臟損害的自發性高血壓大鼠使用抗氧化劑tempol，結果顯示氧化應激產物顯著減少，足細胞損傷得到一定改善，蛋白尿也有減輕。表明抑制氧化應激有助于高血壓腎病的治療。

6 氧化應激與慢性腎臟病(CKD)

腎小球內皮細胞損傷是CKD發病的重要環節之一，在此過程中，氧化應激與炎癥反應相互作用，不斷對腎臟造成損害，在CKD的發生發展過程中具有重要作用。

氧化應激反應激活腎臟細胞內的炎癥因子，損傷腎小球內皮細胞，引起內皮功能紊亂，促進CKD的發病[20]。CKD的進展主要表現為腎小球和腎間質的實質細胞逐漸減少，細胞外基質逐漸增多，從而出現腎間質纖維化，進而出現腎小球濾過率下降[21]。而ROS可以激活相關轉錄因子，啟動腎間質纖維化過程[22]，從而參與CKD的進展。從整體來看，CKD患者機體長期處于處于微炎癥狀態，炎癥反應通過激活中性粒細胞的NADPH氧化酶，促進ROS大量產生，體內大量ROS激活核轉錄因子或激活蛋白Ⅰ促進炎性介質釋放，兩者互為因果，互相促進，促進CKD的發生發展[23]。

氧化應激在多種腎臟疾病的發生發展中起重要作用，在各種類型的腎臟疾病中發揮的作用各不相同。針對腎臟疾病氧化應激的治療目前已有大量報道，例如普羅布考、硫辛酸可抑制氧化應激，改善腎臟足細胞損傷的[24]；前列地爾、α-酮酸以及中藥冬蟲夏草、四逆湯等對氧化應激也有一定作用，部分藥物已廣泛用于臨床。目前關于氧化應激與腎臟疾病的關系仍在不斷探索中，未來將為腎臟疾病的治療提供更多思路。