惡性腫瘤并發(fā)靜脈血栓栓塞癥的危險(xiǎn)因素、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及防治方法研究進(jìn)展

李霞，王茂筠，梁宗安

四川大學(xué)華西醫(yī)院，成都 610041

靜脈血栓栓塞癥(VTE)包括深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)，是惡性腫瘤的常見(jiàn)并發(fā)癥，是癌癥患者死亡的第二大原因。流行病學(xué)研究分析發(fā)現(xiàn)，20%～30%首次發(fā)生VTE的病例與腫瘤相關(guān)，而腫瘤癥患者VTE的發(fā)生率比非腫瘤患者高6倍[1]。VTE可使手術(shù)復(fù)雜化，亦可能會(huì)中斷或延遲癌癥治療，影響患者預(yù)后，而且惡性腫瘤患者VTE復(fù)發(fā)率和抗凝期間出血的風(fēng)險(xiǎn)均高，最佳治療對(duì)臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)是一個(gè)重大挑戰(zhàn)。惡性腫瘤并發(fā)VTE的危險(xiǎn)因素包括患者、腫瘤、腫瘤治療相關(guān)的因素，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具包括Khorana評(píng)分(KS)、Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表等，預(yù)防措施包括機(jī)械預(yù)防及藥物預(yù)防，而在治療方面，惡性腫瘤并發(fā)VTE患者在無(wú)抗凝禁忌證的情況下應(yīng)立即進(jìn)行抗凝治療，如果存在抗凝禁忌，或者采用適當(dāng)?shù)目鼓委熑杂袕?fù)發(fā)的肺栓塞患者，可考慮使用下腔靜脈濾器；在急性高危肺栓塞或深VTE致肢體受損的患者中可選擇溶栓治療。目前，指南列出了惡性腫瘤患者血栓預(yù)防及治療的建議，但這些指南和臨床實(shí)踐之間仍然存在較大差距。現(xiàn)就惡性腫瘤并發(fā)VTE的危險(xiǎn)因素、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法、預(yù)防措施、治療方法研究進(jìn)展情況綜述如下。

1 惡性腫瘤并發(fā)VTE的危險(xiǎn)因素

惡性腫瘤患者VTE的臨床危險(xiǎn)因素可分為患者相關(guān)、癌癥相關(guān)、治療相關(guān)的因素。患者相關(guān)的因素包括高齡、女性、非洲種族、肥胖、存在合并癥(如感染、慢性腎病、肺病、動(dòng)脈粥樣硬化性疾病、既往VTE史及遺傳性血栓形成傾向等)[2]。與腫瘤相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括腫瘤部位、組織類(lèi)型、分期、診斷的初始階段等。癌癥的原發(fā)部位不同，VTE發(fā)生概率不同，患有胰腺、胃、腦、腎、子宮、肺、卵巢腫瘤的患者VTE發(fā)生率最高，血液系統(tǒng)中骨髓瘤、淋巴瘤、白血病患者更容易并發(fā)VTE[2,3]。不同組織學(xué)類(lèi)型發(fā)生血栓風(fēng)險(xiǎn)不同，如在非小細(xì)胞肺癌中，腺癌患者比鱗狀細(xì)胞癌患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)更高[4]。腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移者血栓風(fēng)險(xiǎn)明顯高于未發(fā)生轉(zhuǎn)移者[3]。MEGA研究也顯示，在腫瘤診斷后1年內(nèi)是VTE的高發(fā)期，隨后隨時(shí)間推移，VTE形成的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)有所降低，可能與癌癥化療、放療、外科手術(shù)等有關(guān)系[5]。治療相關(guān)的因素包括住院、手術(shù)、全身化療、血管生成抑制劑等。近年來(lái)新型抗腫瘤藥物應(yīng)用于臨床，但同時(shí)發(fā)現(xiàn)它們與VTE發(fā)生有一定關(guān)系。血管生成抑制劑易引起血栓，沙利度胺、雷立度胺等藥物與類(lèi)固醇或化療藥物聯(lián)合使用會(huì)加重血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[6,7]。此外，酪氨酸激酶抑制劑亦增加患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)[8]。在腫瘤支持性治療中，如促紅細(xì)胞生成素、輸血、類(lèi)固醇也與VTE風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[7]。另一方面，腫瘤患者安置中心靜脈導(dǎo)管(包括經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管PICC)也是VTE風(fēng)險(xiǎn)增加的因素[9]。

2 惡性腫瘤并發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法

惡性腫瘤并發(fā)血栓的幾率比普通患者高6倍，惡性腫瘤本身即為VTE發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，因此指南建議對(duì)所有住院和門(mén)診的惡性腫瘤患者均需要進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，推薦評(píng)估工具包括Khorana評(píng)分(KS)、Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表、Vienna評(píng)分、PROTECHT評(píng)分、Ottawa評(píng)分和COMPASS評(píng)分等，以前兩種量表應(yīng)用最為廣泛。

2.1 KS KS是2008年Khorana教授開(kāi)發(fā)的一個(gè)用于評(píng)估門(mén)診癌癥患者VTE風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估模型，現(xiàn)已廣泛用于門(mén)診癌癥患者VTE的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，評(píng)估為高危的患者需預(yù)防血栓治療，該評(píng)分量表已在多個(gè)前瞻性及回顧性研究中進(jìn)行了驗(yàn)證[10]。但指南并未明確推薦住院的癌癥患者VTE 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。國(guó)外一項(xiàng)研究顯示，在住院患者中KS中高危患者比低危患者更有可能發(fā)生VTE(OR3.9，95%CI1.4～11.2)，提示Khorana評(píng)分可預(yù)測(cè)住院的癌癥患者的 VTE 的發(fā)生[11]。另外一篇研究也是針對(duì)住院患者使用Khorana評(píng)分，結(jié)果顯示Khorana評(píng)分≥2分的患者VTE發(fā)生率為5.1%，而Khorana評(píng)分0～1的患者為3.0%，認(rèn)為Khorana評(píng)分可用于住院腫瘤患者，且2分為臨界值是區(qū)分癌癥患者VTE高風(fēng)險(xiǎn)的最佳選擇[12]。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)指南及《腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療指南(2019版)》推薦Khorana評(píng)分≥2分則需預(yù)防血栓治療。

2.2 Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表 Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表是一個(gè)綜合性的血栓預(yù)測(cè)模型，目前廣泛用于外科手術(shù)患者VTE風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，國(guó)內(nèi)指南也推薦用于腫瘤術(shù)后VTE的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[13]。研究[14,15]顯示，食管癌及肺癌術(shù)后發(fā)生VTE的患者Caprini評(píng)分高于無(wú)血栓者，VTE發(fā)生幾率隨著Caprini評(píng)分的提高而增加。但也有研究顯示，Caprini模型在區(qū)分婦科腫瘤術(shù)后VTE風(fēng)險(xiǎn)的能力有局限性，因?yàn)?7%屬于最高風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別，但對(duì)Caprini評(píng)分的高風(fēng)險(xiǎn)組進(jìn)行分層后發(fā)現(xiàn)，與Caprini評(píng)分>5分相比，Caprini評(píng)分≥8分時(shí)發(fā)生VTE幾率更高[16]。在癌癥術(shù)后入住ICU患者也有同樣的結(jié)果，使用Caprini模型評(píng)分后，99.5%的患者得分≥5分，在對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)組進(jìn)行分層后發(fā)現(xiàn)VTE風(fēng)險(xiǎn)隨分值增高而增高，與Caprini評(píng)分5～6分組相比，Caprini評(píng)分>10分的組發(fā)生VTE事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著更高[17]。腹部癌癥術(shù)后的患者，Caprini評(píng)分為5～9分的組中，VTE發(fā)生率為0.3%～0.5%，而在評(píng)分>10分的患者中，VTE的發(fā)生率為1.12%[18]。肺癌術(shù)后患者按Caprini評(píng)分分為低風(fēng)險(xiǎn)(0～4分)、中風(fēng)險(xiǎn)(5～8分)、高風(fēng)險(xiǎn)(≥9分)組，VTE發(fā)生率分別為0%、1.7%、10.3%[15]。因此，胸部惡性腫瘤圍術(shù)期VTE預(yù)防中國(guó)專家共識(shí)推薦對(duì)胸部惡性腫瘤住院的患者使用改良Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型進(jìn)行危險(xiǎn)因素分層，鎖定高危人群[19]。一項(xiàng)針對(duì)非術(shù)后癌癥患者的回顧性研究顯示，Caprini評(píng)分和VTE發(fā)生有一定的相關(guān)性，但和Khornana模型結(jié)果區(qū)別不大[20]。在癌癥住院患者中選擇哪一種評(píng)估工具更優(yōu)，有待進(jìn)一步研究。

3 惡性腫瘤并發(fā)VTE的預(yù)防措施

VTE的預(yù)防措施包括機(jī)械預(yù)防和藥物預(yù)防。機(jī)械預(yù)防包括分級(jí)加壓彈力襪、間歇充氣加壓泵、足底靜脈泵等。針對(duì)VTE高風(fēng)險(xiǎn)但出血風(fēng)險(xiǎn)低的癌癥患者可選擇的預(yù)防藥物包括低分子肝素(LMWH)、普通肝素(UFH)、磺達(dá)肝癸鈉、阿司匹林、直接口服抗凝劑(DOACs)等，預(yù)防抗凝的藥物劑量與治療劑量不同；住院惡性腫瘤患者、門(mén)診化療患者、圍術(shù)期腫瘤患者、使用中心靜脈置管患者、多發(fā)性骨髓瘤患者指南推薦抗凝方法及療程不相同。

3.1 機(jī)械預(yù)防 包括分級(jí)加壓彈力襪、間歇充氣加壓泵、足底靜脈泵等。研究發(fā)現(xiàn)，醫(yī)用彈力襪能降低腫瘤患者術(shù)后DVT，但PROTECTOR研究結(jié)果顯示胃腺癌患者在胃切除術(shù)后，單獨(dú)使用間歇性氣壓組的VTE風(fēng)險(xiǎn)高于間歇性氣壓聯(lián)合LMWH治療組[18]。機(jī)械預(yù)防與藥物等其他抗凝治療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)效果更好。因此，指南并不推薦單獨(dú)應(yīng)用機(jī)械預(yù)防，除非患者而并發(fā)抗凝禁忌。

3.2 藥物預(yù)防

3.2.1 住院惡性腫瘤 住院的惡性腫瘤患者，除了活動(dòng)能力下降外，還有感染、其他內(nèi)科急癥、高齡等因素，VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高，因此《腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療指南(2019版)》及ASCO指南建議在沒(méi)有出血或抗凝禁忌證的情況下，患有活動(dòng)性腫瘤而沒(méi)有其他危險(xiǎn)因素的住院患者可以進(jìn)行藥物預(yù)防[1]。多個(gè)臨床隨機(jī)對(duì)照研究顯示，在住院患者中使用藥物預(yù)防可以顯著降低VTE發(fā)生率[21]。但如果住院患者只行小手術(shù)、短期輸注化療或接受干細(xì)胞或骨髓移植不推薦使用常規(guī)藥物預(yù)防治療。

3.2.2 圍術(shù)期惡性腫瘤 圍術(shù)期惡性腫瘤患者是VTE發(fā)生的高危人群，包括在出院后一段時(shí)間內(nèi)，VTE仍然具有較高的風(fēng)險(xiǎn)。ASCO和美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)指南建議，所有接受重大外科手術(shù)的惡性腫瘤患者在排除抗凝禁忌證后均應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療，且抗凝時(shí)間應(yīng)從術(shù)前開(kāi)始，可以采用藥物和機(jī)械預(yù)防的聯(lián)合方案提高療效，預(yù)防時(shí)間應(yīng)持續(xù)至少7～10 d，對(duì)于接受腹部或盆腔手術(shù)的患者預(yù)防應(yīng)持續(xù)4周[22]，藥物首選UFH或LMWH。各個(gè)指南均不建議將下腔靜脈濾器用于常規(guī)預(yù)防。

3.2.3 門(mén)診化療的癌癥 不是所有的門(mén)診癌癥患者都需要藥物預(yù)防抗凝治療。ASCO指南及《腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療指南(2019版)》推薦Khorana評(píng)分≥2分患者接受預(yù)防抗凝治療，藥物可選擇低分子肝素。在排除藥物間相互作用及出血高風(fēng)險(xiǎn)(如胃腸道腫瘤)，可以給予阿哌沙班、利伐沙班治療。AVERT和CASSINI研究結(jié)果顯示在門(mén)診癌癥患者中使用NOACs預(yù)防血栓是有效和安全的[23,24]。

3.2.4 留置中心靜脈管的癌癥 AVERT試驗(yàn)中接受隨機(jī)分組的574例患者中，有223例(38.9%)有中心靜脈導(dǎo)管，6個(gè)月內(nèi)發(fā)生上肢近端DVT有7例(3.1%)[24]。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中對(duì)389例植入式血管通路裝置的癌癥患者隨訪12個(gè)月，5例(1.29%)患者出現(xiàn)癥狀性植入血管通路裝置相關(guān)的DVT[25]。研究顯示，中心靜脈置管患者發(fā)生VTE幾率較低，因此美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACCP)不建議留置中心靜脈導(dǎo)管的患者常規(guī)使用藥物預(yù)防抗凝治療。

3.2.5 多發(fā)性骨髓瘤 多發(fā)性骨髓瘤的患者，接受沙利度胺或來(lái)那度胺聯(lián)合化療和(或)地塞米松治療時(shí)，評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)患者可選擇阿司匹林或低分子量肝素預(yù)防，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)給予LMWH預(yù)防[26]。

4 惡性腫瘤并發(fā)VTE的治療

抗凝治療是VTE治療的基礎(chǔ)，惡性腫瘤患者診斷為VTE后，無(wú)抗凝禁忌證的情況下應(yīng)立即進(jìn)行抗凝治療；如果存在抗凝禁忌，或者采用適當(dāng)?shù)目鼓委熑杂袕?fù)發(fā)的肺栓塞患者，可考慮使用下腔靜脈濾器，但下腔靜脈濾器長(zhǎng)期置入可能導(dǎo)致靜脈血管阻塞、增加DVT復(fù)發(fā)率，建議首選可回收或臨時(shí)濾器，待發(fā)生肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)解除后取出濾器。在癌癥患者中溶栓數(shù)據(jù)很少，建議只在急性高危PE或DVT致肢體受損的患者中選擇溶栓治療。

4.1 抗凝治療 《腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療指南(2019版)》建議惡性腫瘤并發(fā)DVT者應(yīng)接受3～6個(gè)月以上的抗凝治療，而并發(fā)肺栓塞的患者應(yīng)接受6～12個(gè)月以上的治療，對(duì)于活動(dòng)性腫瘤或并發(fā)持續(xù)性危險(xiǎn)因素的患者可長(zhǎng)期抗凝[1]。各指南推薦抗凝首選方案為L(zhǎng)MWH、磺達(dá)肝癸鈉、DOACs等，抗凝治療同時(shí)注意評(píng)估患者出血風(fēng)險(xiǎn)。ASCO推薦LMWH作為腫瘤并發(fā)VTE患者初始和長(zhǎng)期抗凝的首選療法。2003年新英格蘭雜志發(fā)表的CLOT研究結(jié)果顯示，在腫瘤并發(fā)VTE患者中使用達(dá)肝素6個(gè)月組血栓復(fù)發(fā)率較達(dá)肝素橋接華法林組明顯降低，出血風(fēng)險(xiǎn)的方面無(wú)明顯差異[27]。超過(guò)6個(gè)月的抗凝可選用LMWH或華法林。研究顯示，在癌癥并發(fā)VTE患者中，LMWH抗凝治療6個(gè)月后，與繼續(xù)使用LMWH組相比，改用華法林組VTE復(fù)發(fā)或出血的風(fēng)險(xiǎn)相似[28]。文獻(xiàn)[29]報(bào)道，亭扎肝素抗凝治療12個(gè)月，發(fā)生出血幾率小，提示長(zhǎng)期使用LMWH的安全。磺達(dá)肝癸鈉為Xa因子抑制劑，2018年Cochrane將LMWH與磺達(dá)肝癸鈉進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)兩者在VTE或大出血風(fēng)險(xiǎn)方面沒(méi)有顯著差異[30]。DOACs包括利伐沙班、阿哌沙班、依多沙班、達(dá)比加群等，NOACs較其他抗凝藥物的優(yōu)勢(shì)在于口服給藥簡(jiǎn)單易行，無(wú)需頻繁檢測(cè)INR。研究[31]顯示，腫瘤相關(guān)性VTE患者中達(dá)肝素組6個(gè)月累積VTE復(fù)發(fā)率為11%(95%CI為7%～16%)，而利伐沙班組為4%(95%CI為2%～9%)，且兩組患者大出血均較低，基于這項(xiàng)研究結(jié)果，《腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療指南(2019版)》推薦利伐沙班為腫瘤相關(guān)VTE抗凝治療的首選單藥治療方案之一。2018年新英格蘭雜志報(bào)道在癌癥相關(guān)性VTE中，依多沙班與達(dá)肝素相比，復(fù)發(fā)性靜脈血栓栓塞發(fā)生率較低[32]。EINSTEIN-DVT的研究表示，活動(dòng)性癌癥患者利伐沙班組與LMWH+華法林組在VTE復(fù)發(fā)或出血并發(fā)癥方面無(wú)顯著性差異。AMPLIFY試驗(yàn)顯示，阿哌沙班與依諾肝素聯(lián)合華法林治療急性癥狀性VTE復(fù)發(fā)率或大出血上無(wú)差異[33]。在胃腸道、泌尿道癌癥中，使用利伐沙班或依多沙班大出血風(fēng)險(xiǎn)增高，因此2019國(guó)際血栓形成和癌癥倡議、ASCO、NCCN等多個(gè)指南建議，在出血風(fēng)險(xiǎn)低且與目前全身療法無(wú)藥物相互作用的癌癥患者，使用特定的依多沙班或利伐沙班。

4.2 溶栓治療 目前，關(guān)于癌癥患者的溶栓治療數(shù)據(jù)很少。ATTRACT研究顯示，在惡性腫瘤并發(fā)VTE患者中，單獨(dú)抗凝組與藥物機(jī)械溶栓組患者VTE復(fù)發(fā)率或病死率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而且藥物機(jī)械溶栓組10天大出血的風(fēng)險(xiǎn)增加[34]。因此，指南推薦只在急性高危PE或DVT致肢體受損的患者中選擇溶栓治療。

4.3 其他治療 下腔靜脈(IVC)過(guò)濾器的作用目前仍存在不確定性和爭(zhēng)議性。PREPIC2結(jié)果顯示，住院嚴(yán)重急性肺栓塞患者中，與單獨(dú)使用抗凝治療相比，使用可回收的下腔靜脈濾器加抗凝治療并未降低3個(gè)月時(shí)癥狀性復(fù)發(fā)性肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[35]。另外一項(xiàng)回顧性研究顯示，在抗凝治療前3個(gè)月內(nèi)發(fā)生PE復(fù)發(fā)患者，IVC濾過(guò)器可能會(huì)降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于在抗凝治療期間DVT復(fù)發(fā)患者，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與使用IVC過(guò)濾器相關(guān)的生存優(yōu)勢(shì)[36]，因此2019國(guó)際血栓形成和癌癥倡議及ASCO指南推薦只在存在抗凝禁忌，或者采用適當(dāng)?shù)目鼓委熑杂袕?fù)發(fā)的肺栓塞患者，考慮使用下腔靜脈濾器。

綜上所述，在惡性腫瘤患者中，VTE事件發(fā)病率及病死率高，并對(duì)抗癌治療產(chǎn)生影響，但目前臨床上防治工作并未有效開(kāi)展。我們應(yīng)充分認(rèn)識(shí)到一級(jí)預(yù)防和正確的VTE治療非常重要。由于腫瘤發(fā)生VTE的機(jī)制的非常復(fù)雜的，必須評(píng)估抗凝與出血的利弊，選擇合適的抗凝藥物及正確抗凝時(shí)間，從而降低惡性腫瘤相關(guān)VTE的發(fā)生率、復(fù)發(fā)率及其致死率。