血清骨硬化蛋白 TRAP-5b在維持性血透慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常診斷中的應(yīng)用價(jià)值

李潤(rùn)芝 祝靈英

慢性腎臟病（CKD）是一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問(wèn) 題，影響全球近5%～10%的人口。隨著腎功能的逐漸減退，礦物質(zhì)代謝紊亂，表現(xiàn)為血清和組織中磷和鈣濃度的改變，以及甲狀旁腺激素（PTH）、維生素D等激素水平的變化［1］。腎繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、CKD礦物質(zhì)和骨異常（CKD-MBD）是CKD最常見(jiàn)的并發(fā)癥。尤其是維持性血液透析患者，隨著透析時(shí)間的延長(zhǎng)，出現(xiàn)鈣磷代謝紊亂，PTH水平升高，最后導(dǎo)致CKD-MBD和動(dòng)脈鈣化，是增加患者心腦血管死亡率的危險(xiǎn)因素［2-3］。臨床上用于監(jiān)測(cè)CKD-MBD病情的傳統(tǒng)標(biāo)志物是血鈣、血磷、iPTH等，而在CKDMBD發(fā)生早期，血鈣、血磷等幾乎均在正常范圍內(nèi)，近年有研究指出一些非傳統(tǒng)代謝標(biāo)志物，如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-23（FGF-23）、骨硬化蛋白（SOST）等［4-5］變化可能早于血鈣和血磷，與傳統(tǒng)標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)有利于提高疾病診斷的敏感度。本文探討SOST、抗酒石酸酸性磷酸酶5b（TRAP-5b）輔助傳統(tǒng)指標(biāo)血鈣、血磷及PTH對(duì)維持性血透CKD-MBD的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年10月至2019年10月本院透析中心收治的維持性血液透析患者210例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65歲，符合最新KDIGO關(guān)于CKD G5期的診斷標(biāo)準(zhǔn)者［6］；②神志清楚，無(wú)認(rèn)知能力下降，能正常溝通交流；③透析時(shí)間＞3個(gè)月，透析2～3次/周，且近2周透析干體質(zhì)量平穩(wěn)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①意識(shí)模糊或有嚴(yán)重精神疾病；②合并嚴(yán)重心腦血管疾病以及其他感染性疾病；③合并腫瘤及自身免疫性疾病者。

1.2 方法 收集入選維持性血液透析患者的一般資料和臨床生化指標(biāo)。一般資料主要包括年齡、性別、BMI、基礎(chǔ)腎病、飲食習(xí)慣、磷酸鹽結(jié)合劑藥物服用的持續(xù)時(shí)間等。臨床生化指標(biāo)主要包括血紅蛋白（Hb）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）、血鈣、血磷、PTH、血清SOST和TRAP-5b。其中，血清SOST和TRAP-5b水平均采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定，試劑盒均購(gòu)自上海江萊生物，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。對(duì)納入維持性血液透析的CKD患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，按照CKD-MBD診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］計(jì)算其發(fā)病率，并將發(fā)生CKD-MBD的患者設(shè)為觀察組，未發(fā)生的設(shè)為對(duì)照組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，用χ2檢驗(yàn)，采用ROC曲線下面積分析診斷價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 210例維持性血液透析CKD患者中，CKD-MBD 152例（72.3%）。男97例，女55例；年齡（46.65±17.35）歲。慢性腎炎42例，糖尿病腎病42例，高血壓腎病37例，其他腎病28例。而未發(fā)生CKDMBD的對(duì)照組男35例，女23例；年齡（47.24±15.21）歲。慢性腎炎19例，糖尿病腎病18例，高血壓腎病14例，其他腎病7例。兩組患者一般情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組患者臨床生化指標(biāo)比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床生化指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組患者臨床生化指標(biāo)比較（±s）

變量 觀察組（n=152） 對(duì)照組（n=58） t/χ2值 P值Hb（g/L） 7.79 ±2.42 8.41±2.69 1.609 0.109 BUN（mg/dL） 61.41±11.72 59.58±12.33 0.997 0.319 SCr（μmol/L） 562.84±116.31 543.32±117.83 1.084 0.279 eGFR［ml/min·1.73m2）］ 13.55±3.35 14.37±2.78 1.803 0.073血鈣（mmol/L） 2.54±0.35 2.65±0.23 2.216 0.028血磷（mmol/L） 2.43±0.28 2.32±0.21 2.713 0.007 PTH（pg/ml） 634.28±185.14 574.25±132.79 2.256 0.025 SOST（ng/ml） 2.07±0.63 1.17±0.54 9.612 0.000 TRAP-5b（U/L） 9.84±3.48 8.32±3.36 2.857 0.005

2.3 SOST、TRAP-5b聯(lián)合血鈣、血磷及PTH檢測(cè)在維持性血透CKD-MBD中的診斷效能 ROC曲線結(jié)果，SOST、TRAP-5b聯(lián)合血鈣、血磷及PTH檢測(cè)在維持性血透CKD-MBD中的ROC曲線下面積最大為0.902，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），聯(lián)合檢測(cè)的診斷敏感性為82.24%，特異性為87.93%。見(jiàn)表2、圖1。

表2 SOST、TRAP-5b聯(lián)合血鈣、血磷及PTH檢測(cè)對(duì)維持性血透CKD-MBD的診斷效能

圖1 SOST、TRAP-5b聯(lián)合血鈣、血磷及PTH檢測(cè)在維持性血透CKD-MBD中的ROC曲線分析

3 討論

CKD-MBD是由于慢性腎臟病導(dǎo)致的礦物質(zhì)及骨代謝異常綜合征，臨床上常表現(xiàn)為鈣、磷、PTH或維生素D代謝異常，骨線性生長(zhǎng)或骨強(qiáng)度異常，血管或其他軟組織鈣化。雖然骨活檢是診斷CKD-MBD的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于臨床操作困難，對(duì)于CKD G3-G5期患者不要求進(jìn)行常規(guī)骨活檢，而是結(jié)合多項(xiàng)生化指標(biāo)的監(jiān)測(cè)［8］。鈣磷、PTH和骨化三醇紊亂是CKD的常見(jiàn)癥狀，與CKD-MBD的發(fā)生密切相關(guān)。CKD早期，確保從食物中吸收的磷能完全排泄出去，F(xiàn)GF-23水平增加，1，25-D水平下降，腸道鈣磷吸收減少，為維持礦物質(zhì)動(dòng)態(tài)平衡，F(xiàn)GF23、骨化三醇、PTH與礦物質(zhì)鈣磷相互作用［9］。PTH主要由甲狀旁腺的主細(xì)胞產(chǎn)生，參與礦物質(zhì)的代謝。高鈣血癥不僅減少PTH的整體分泌，且有助于PTH片段的釋放，而低鈣血癥刺激PTH的整體分泌，有利于PTH片段的釋放。當(dāng)腎功能進(jìn)一步減退，腎小球的濾過(guò)率下降，維持礦物質(zhì)動(dòng)態(tài)平衡與正常骨骼轉(zhuǎn)運(yùn)能力進(jìn)行性丟失，血鈣水平下降，血磷升高，刺激PTH分泌，促成甲狀旁腺功能亢進(jìn)的惡化，腎單位進(jìn)一步減少，1-α羥化酶受阻，維生素D代謝異常，對(duì)骨的作用減少，引起骨病［10］。

此外，與CKD礦物質(zhì)及骨代謝異常密切相關(guān)的還有SOST和TRAP-5b。有研究表明，血清SOST水平隨著CKD分期的進(jìn)展而升高，尤其是維持性血液透析患者［11］。本資料結(jié)果顯示，觀察組血鈣水平低于對(duì)照組，而血磷、PTH、SOST及TRAP-5b水平均高于對(duì)照組（P＜0.05）。近年來(lái)，CKD的總體預(yù)后欠佳，其并發(fā)癥和病死率增加，人們也越來(lái)越擔(dān)心CKD的礦物質(zhì)和骨代謝紊亂以及用于糾正這些異常的治療可能導(dǎo)致骨骼外鈣化。大量研究表明，CKD患者礦物代謝紊亂與骨折、心血管疾病和死亡率間存在關(guān)聯(lián)［12-13］。

與此同時(shí)，CKD G5期患者高轉(zhuǎn)化性骨病診斷中，對(duì)于該病的陽(yáng)性預(yù)測(cè)，SOST優(yōu)于iPTH；而該病的陰性預(yù)測(cè)，則iPTH優(yōu)于SOST，即同時(shí)考慮這兩種激素血清水平更有助于CKD患者骨轉(zhuǎn)化的準(zhǔn)確評(píng)估［14］。SOST是一種主要由骨細(xì)胞分泌的糖蛋白，目前被認(rèn)為是骨形成的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，缺乏可致人骨密度增高。SOST已被證明是堿性磷酸酶活性的主要抑制劑，可以減少骨形成和血管鈣化，提示血清中SOST可能是抗血管鈣化的保護(hù)性因素［15］。而TRAP-5b由破骨細(xì)胞產(chǎn)生，并在各種代謝性骨疾病中表現(xiàn)為血清濃度增加。將CKD合并骨折的患者與無(wú)骨折的患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)TRAP-5b在骨折患者中高29%［16］。因此，本研究為評(píng)估SOST、TRAP-5b輔助傳統(tǒng)標(biāo)志物對(duì)CKDMBD的診斷價(jià)值，采用ROC曲線分析不同臨床指標(biāo)對(duì)CKD-MBD的診斷效能，結(jié)果顯示SOST、TRAP-5b聯(lián)合血鈣、血磷及PTH檢測(cè)在維持性血透CKD-MBD中的ROC曲線下面積最大為0.902，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），聯(lián)合檢測(cè)的診斷敏感性為82.24%，特異性為87.93%。總之，SOST、TRAP-5b聯(lián)合血鈣、血磷及PTH檢測(cè)在維持性血透CKD-MBD中能獲得較高的診斷效能，對(duì)疾病的治療和預(yù)防具有重要意義。