埃克替尼治療EGFR突變型晚期NSCLC的療效

陳海峰

由于空氣污染、人口結構日趨老齡化及生存環境惡化，肺癌的發病率呈現逐年上升的趨勢，且病死率較高。美國癌癥學會發表的2018年全球癌癥統計數據［1］結果顯示，肺癌新發病例占所有癌癥患者的11.6%，占癌癥死亡總人數的18.4%。肺癌分為小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC約占80%～85%［2］。隨著個體化治療理念的提出與完善，精準治療正逐步替代傳統放化療，成為基因突變型患者治療的首選［3］。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）是其中探索最深入、應用最廣泛的小分子靶向藥物，療效顯著。本文回顧性分析92例接受埃克替尼治療的EGFR突變型晚期NSCLC的臨床資料，評估其療效及對營養狀況、免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2015年2月至2017年7月本院收治晚期NSCLC患者92例。男38例，女54例；年齡49～95歲，平均年齡（69.1±9.3）歲。（1）納入標準：經肺穿刺活檢或手術病理檢測確診為NSCLC；經EGFR基因檢測，明確為EGFR突變類型；ECOG評分為0～3分；按照美國癌癥聯合委員會肺癌分期第7版標準，分期為ⅢB或Ⅳ期。（2）排除標準：同時合并其他惡性腫瘤；合并嚴重胃腸道、心、肺、腦部、腎、血液等系統疾病；具有嚴重精神性疾病，智力障礙，無正常民事行為能力的患者；正處于哺乳期、妊娠期婦女；依從性差，無法堅持的患者。

1.2 治療方法 所有患者均口服鹽酸埃克替尼片（貝達藥業股份有限公司）治療，125mg/次，3次/d，空腹或與食物同服，服藥期間定期監測患者血常規、肝腎功能、尿常規、心電圖、血壓。一直服用至患者疾病明顯進展、或不能耐受不良反應為止。

1.3 觀察指標及療效評價 按照實體腫瘤療效評價標準（RECIST1.1）評價療效，分為完全緩解（CR）：腫瘤完全消失；部分緩解（PR）：腫瘤縮小＞30%；疾病穩定（SD）：腫瘤縮小＜30%，增大＜20%；疾病進展（PD）：腫瘤增大＞20%。客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）×100%。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/（CR+ PR+SD+PD）×100%。

1.4 營養狀況檢測 治療4周后，分析并比較兩組患者的體重指數（BMI）、白蛋白（ALB）、血紅蛋白（Hb）、前白蛋白（PA）4項營養指標。血常規采用邁瑞BC-6800全自動血液細胞分析儀檢測。白蛋白、前白蛋白采用貝克曼全自動生化分析儀進行檢測。

1.5 免疫功能檢測 抽取5ml靜脈血置于肝素抗凝管中，4h內檢測CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+水平。采用BD流式細胞儀進行檢測。

1.6 藥物不良事件 每1～2個月行血常規、糞、尿常規和生化檢查，隨訪記錄毒性反應。根據美國國立癌癥研究院通用毒性標準第4版評價不良反應。

1.7 統計學方法 采用SPSS 21.0統計學軟件。計量資料以（±s）表示，行t檢驗；計數資料以%表示，采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法計算中位PFS，組間比較采用Log-Rank法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效影響因素分析 結果顯示總體人群PR占31.5%（29/92），SD占65.2%（60/92），PD占3.3%（3/92）。ORR為31.5%，DCR為96.7%。19外顯子缺失突變的患者ORR顯著優于21外顯子L858錯義突變及非經典突變（P＜0.05），不吸煙的患者DCR明顯優于吸煙患者（P＜0.05）。見表1。

表1 不同臨床特征患者治療效果比較

2.2 遠期療效影響因素分析 91例患者中位無進展生存期（PFS）為14.0個月，女性、腺癌、ECOG評分低的患者中位PFS高于男性、鱗癌、ECOG評分高的患者（P＜0.05）。總體人群PFS生存曲線見圖1。

圖1 91例埃克替尼治療EGFR突變型晚期NSCLC患者的PFS生存曲線

2.3 不良反應 入組患者常見不良反應有皮疹、腹瀉、肝功能損傷、口腔潰瘍、白細胞減少、惡心嘔吐、食欲減退、間質性肺炎等，主要為1～2級，對癥處理后好轉，見表2。

表2 患者治療期間不良反應（n）

2.4 營養狀況 治療4周后，PR組4項指標均明顯升高，與治療前比差異有統計學意義（P＜0.05）；SD組患者治療后4項指標均無變化（P＞0.05）；PD組患者治療后4項指標均明顯下降，與治療前比差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 治療4周后營養指標比較（±s）

表3 治療4周后營養指標比較（±s）

注：與治療前相，*P＜0.05

療效組 n BMI（kg/m2） ALB（g/L） Hb（g/L） PA（mg/L）PR組 治療前 29 20.04±3.45 30.19±2.63 101.35±11.47 267.13±70.41 治療后 22.47±3.28* 33.47±2.64* 114.09±14.40* 300.76±88.30*SD組 治療前 60 20.21±3.08 30.12±2.28 101.23±11.09 267.13±70.41 治療后 20.57±3.14 30.59±2.12 100.09±10.74 264.76±65.30 PD組 治療前 3 20.00±2.54 30.24±2.49 100.87±11.04 267.13±70.41 治療后 18.10±2.48* 25.54±2.62* 94.09±10.43* 214.76±64.30*

2.5 免疫功能 治療4周后，PR組患者CD4+、CD4+/CD8+水平明顯升高，CD8+水平明顯降低，與治療前相比差異有統計學意義（P＜0.05）；SD組患者治療后3項指標均無顯著變化（P＞0.05）；PD組患者治療后CD4+、CD4+/ CD8+水平明顯降低，CD8+水平明顯升高，與治療前相比差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 治療4周后免疫功能比較

3 討論

肺癌是臨床上最為常見且病死率最高的惡性腫瘤。多數患者為NSCLC，約75%患者發現時已為中晚期［4］，失去行根治性手術的機會。傳統的治療理念是接受含鉑雙藥細胞毒藥物治療［5］，聯合或者不聯合局部放療。然而放化療在殺傷腫瘤組織的同時也會對正常組織和細胞造成損傷，機體T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+等水平受到影響，導致機體免疫功能及營養狀況下降，不利于放化療療效及治療的延續［6］。

EGFR-TKIs是靶向治療的代表藥物之一。EGFRTKIs對細胞內EGFR酪氨酸激酶區產生作用，有效結合受體K區的ATP位點，使酪氨酸激酶磷酸化及下游傳導信號等受到抑制，腫瘤細胞增殖浸潤等受到阻斷，促進細胞凋亡，最終達到抵抗腫瘤的目的［7］。埃克替尼是我國第一個自主研發的可逆型小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，對于EGFR基因突變陽性患者ORR及PFS均顯著優于標準化療，且不良反應發生率明顯低于化療［8］。本資料結果顯示，埃克替尼治療晚期NSCLC患者具有較好的近期療效及生存獲益，且不良反應少，大部分為輕度不良反應，通過對癥處理可改善。

埃克替尼除可直接作用于腫瘤細胞外，還可以通過激活機體自然殺傷（NK）細胞活性，促進巨噬細胞吞噬功能及影響T細胞分類，發揮細胞免疫功能；還能促進白細胞介素2等細胞因子的分泌，有利于發揮體液免疫的作用，使患者獲得生存獲益［9］。腫瘤的發生和發展與機體免疫功能低下密切相關，而抗腫瘤免疫的機制主要是由T淋巴細胞介導的細胞免疫，通過不同亞群的T細胞調節免疫功能。CD3+CD4+T細胞能夠分泌多種細胞因子并啟動免疫應答、發揮抗腫瘤作用；而CD3+CD8+T細胞能夠抑制細胞免疫功能。當CD4+/CD8+比例降低時，細胞免疫功能受到抑制，從而造成腫瘤細胞發生免疫逃逸［10］。本資料結果顯示，PR組患者CD4+、CD4+/CD8+較治療前明顯升高，而CD8+較治療前明顯下降，而PD組則結果相反，SD組結果與治療前無明顯差異，表明埃克替尼能顯著改善EGFR突變型晚期NSCLC的免疫功能，同時免疫功能的改善也能促進埃克替尼的抗腫瘤療效，與既往研究結論一致。本資料結果顯示，PR組患者BMI、ALB、Hb、PA 4項指標較治療前明顯升高，而PD組則較治療前明顯下降，SD組結果與治療前無明顯差異。上述結果表明埃克替尼在直接殺傷腫瘤細胞的同時，也能夠提高患者的營養狀況，間接提高靶向藥物的抗腫瘤活性及可耐受性。由于觀察時間較短，尚無OS的數據分析，同時也缺乏埃克替尼耐藥后免疫功能及營養狀況改變的數據，待長期隨訪后再進行深入探討。