rmh-TNF聯合順鉑胸腔灌注治療肺癌致惡性胸腔積液的療效

蘇清炎 何子綱 蘭國翠 姚向陽

[摘要] 目的 分析重組改構人腫瘤壞死因子（rmh-TNF）聯合順鉑胸腔灌注治療肺癌致惡性胸腔積液的療效及不良反應。方法 方便收集2014年1月—2018年1月在該科住院治療的96例肺癌致惡性胸腔積液患者，常規胸腔閉式引流排盡胸水后分為3組。rmh-TNF組31例采用胸腔局部注入rmh-TNF 300萬U，順鉑組30例采用胸腔局部注入單藥順鉑40 mg，聯合組35例采用胸腔內局部注入rmh-TNF 300萬U聯合順鉑40 mg。觀察 3 組的近期療效、KPS評分改善情況及不良反應。 結果 rmh-TNF組、順鉑組和聯合組的緩解率分別為74.2%、43.3%和94.3%，聯合組高于rmh-TNF組和順鉑組，rmh-TNF組高于順鉑組，差異有統計學意義（P<0.05）。3組常見不良反應為發熱、胸痛及胃腸道反應（惡心、嘔吐），比較差異無統計學意義（P>0.05）。結論 rmh-TNF聯合順鉑胸腔灌注治療肺癌致惡性胸腔積液可取得更加滿意的療效，不良反應輕微。

[關鍵詞] 肺癌;惡性胸腔積液;rmh-TNF;順鉑

[中圖分類號] R4? ? ? ? ?[文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-0742（2020）10（c）-0014-04

[Abstract] Objective To analyze the curative effect and adverse reactions of recombinant human tumor necrosis factor （rmh-TNF） combined with cisplatin pleural perfusion in the treatment of malignant pleural effusion caused by lung cancer. Methods A total of 96 patients with malignant pleural effusion caused by lung cancer who were hospitalized in the department from January 2014 to January 2018 were conveniently collected. They were divided into three groups after routine closed drainage of the pleural effusion. In the rmh-TNF group， 31 cases received local intrathoracic injection of 3 million U of rmh-TNF， 30 cases of cisplatin group received local injection of cisplatin 40 mg into the chest， and 35 cases of the combination group received local intrathoracic injection of rmh-TNF 3 million U combined with cisplatin Platinum 40 mg. Observe the short-term efficacy，kPs score improvement and adverse reactions of the three groups. Results The remission rates of rmh-TNF group， cisplatin group and combination group were 74.2%， 43.3% and 94.3%， respectively. The combination group was higher than rmh-TNF group and cisplatin group， and the rmh-TNF group was higher than cisplatin group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The common adverse reactions of the three groups were fever， chest pain， and gastrointestinal reactions （nausea， vomiting）， and there was no statistically significant difference between the three groups （P>0.05）. Conclusion The pleural infusion of rmh-TNF and cisplatin in the treatment of malignant pleural effusion caused by lung cancer can achieve a more satisfactory effect， with minor adverse reactions.

[Key words] Lung cancer; Malignant pleural effusion; rmh-TNF; Cisplatin

惡性胸腔積液（ MPE） 是肺癌的常見并發癥，其病因較為復雜，主要為惡性腫瘤細胞侵及胸膜所致[1]。肺癌一旦出現惡性胸腔積液，由于其生長速度快，生成量多，呈進行性加劇狀態，壓迫肺導致呼吸循環障礙，縮短患者的生存時間、預后差、病死率高，確診后的平均生存期僅6個月，部分患者于3個月內死亡[2]，嚴重威脅患者的生命健康安全。因此，對MPE采取積極有效地治療，是進一步延長腫瘤患者的生存時間、提高生存質量的關鍵。雖然目前對于肺癌導致惡性胸腔積液的治療尚無統一標準，但局部胸腔灌注治療仍是重要的方法。以2014年1月—2018年1月間在該科住院并經病理確診的非小細胞肺癌伴惡性胸腔積液的患者96例為研究對象，總結采用重組改構人腫瘤壞死因子（rmh-TNF）胸腔灌注治療肺癌致惡性胸腔積液的療效及不良反應，現報道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

方便收集在該科住院并經病理確診的非小細胞肺癌伴惡性胸腔積液的患者96例，均經彩超證實存在中大量胸腔積液，且在胸腔積液中找到癌細胞。所有患者均有不同程度的咳嗽、胸悶、呼吸困難等癥狀，治療前血常規、肝腎功能等基本正常，KPS評分均60分以上。IVA期62例、IVB期34例。根據胸腔注入藥物不同分為 rmh-TNF組、順鉑組和rmh-TNF聯合順鉑組 （聯合組），3組患者在性別、年齡、病理類型、臨床分期和KPS評分方面差異無統計學意義 （P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2? 方法

3組患者均經胸腔彩超定位，以彩超定位點作為穿刺點，常規消毒鋪巾，局麻后行胸腔穿刺置管術，置入中心靜脈導管10～12 cm，局部縫線固定于皮膚，末端接引流袋，持續緩慢引流胸腔積液，胸腔積液盡量排盡（一般2～3 d），經復查胸腔彩超或X線證實無胸腔積液或為少量胸腔積液后行胸腔內灌注治療。rmh-TNF組將rmh-TNF 300萬U（50萬U/瓶，國藥準字S20040048） 溶于30 mL生理鹽水中，經胸腔置管注入胸腔內;順鉑組將順鉑40 mg（20 mg/支，國藥準字H20010743）溶于30 mL生理鹽水中經胸腔置管注入胸腔內;聯合組將rmh-TNF 300萬U和順鉑40 mg分別溶于溶于30 mL生理鹽水中經胸腔置管注入胸腔內;其中rmh-TNF組和聯合組均再注入“生理鹽水10 mL+地塞米松注射液5 mg”。注完封管，囑患者1 h內適當變換體位（ 仰臥位、左側臥位、右側臥位、俯臥位各15 min）， 以利于藥物充分分布于胸膜。 48 h后再次開放引流管，盡量排盡胸腔積液后再行胸腔內灌注治療1次，48 h后再次開放引流管，盡量排盡胸腔積液后拔除胸腔引流管，同時配合全身治療。

1.3? 觀察指標與療效判定標準

參照世界衛生組織（WHO）的療效標準進行評判。完全緩解（CR）：臨床癥狀減輕或消失，經胸腔彩超證實無胸腔積液或小于原胸腔積液量l/3，持續時間超過4周;部分緩解（PR）：臨床癥狀減輕或消失，胸腔積液減少程度≥50%，持續時間超過4周。未緩解（NC）：4周后復查胸腔彩超證實胸腔積液減少程度少于50%，或4周內胸腔積液又迅速增加大于原胸腔積液50%需要再次抽液。緩解率：（CR+PR）例數/總例數×100.0%。3組治療前后活動狀況按KPS評分進行分級，治療后較治療前增加10分為提高，減少10分為降低，增加或減少 <10分為穩定。記錄不良反應發生情況，包括發熱、胸痛、胃腸道反應（惡心、嘔吐）等。

1.4? 統計方法

采用SPSS 18.0統計學軟件進行數據處理，計數資料以頻數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2? 結果

2.1? 近期療效

rmh-TNF組緩解率為74.2%（23/31），順鉑組為43.3% （13/30），聯合組為94.3% （33/35）。聯合組緩解率高于rmh-TNF組及順鉑組，差異有統計學意義（P<0.05）;rmh-TNF組緩解率高于順鉑組，差異有統計學意義 （P<0.05）。見表 2。

2.2? KPS評分改善情況

rmh-TNF組、順鉑組及聯合組的 KPS評分提高率分別為67.7% （21/31）、36.7%（11/30）、82.9%（29/35）。聯合組和rmh-TNF組的KPS評分提高率高于順鉑組，差異有統計學意義（P<0.05）;聯合組和rmh-TNF組的KPS評分提高率差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。

2.3? 不良反應率

rmh-TNF組、順鉑組及聯合組不良反應主要為發熱、胸痛、胃腸道反應（惡心、嘔吐），不良反應發生率均較低，均差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

3? 討論

肺癌是世界上發病率最高的惡性腫瘤，確診時常為晚期，而惡性胸腔積液為晚期肺癌的常見并發癥之一，一旦出現惡性胸腔積液，其預后差、生存期短、病死率高。目前治療惡性胸腔積液的方法很多，主要包括局部胸腔灌注治療、全身治療以及基于多模式、多方法綜合的個體化治療。治療目的主要是減輕痛苦、提高患者的生存質量、延長生存期。其中局部胸腔灌注治療是常用的治療方法，目前胸腔灌注常用藥物比較多，主要包括[3]：①化療藥物： 順鉑（DDP）、卡鉑（CBP）、博萊霉素（BLM）等;②生物反應調節劑：香菇多糖、干擾素（IFN）、沙培林（鏈球菌722）、高聚金葡素、假單胞菌菌苗（PVI）和溶鏈菌（OK-432）等;③中藥制劑：欖香烯乳和鴉膽子油等;④分子靶向藥物：重組人血管內皮抑素以及貝伐珠單抗等。雖然各種治療惡性胸腔積液方法均取得一定的療效，但目前肺癌致惡性胸腔積液治療尚無統一標準，且幾乎所有的方法均有某些局限性限制其廣泛應用，如化療藥物容易引發胃腸道反應，免疫制劑容易導致發熱，硬化劑可引起難以耐受的劇烈疼痛等，因此，研究近期療效好、不良反應輕、遠期生存率高的個體化治療方法仍是關鍵所在。

Caswel于1975年首次發現腫瘤壞死因子（TNF），其主要由活化的巨噬細胞、 NK細胞及T淋巴細胞等產生，具有直接抑殺腫瘤細胞和通過免疫系統間接抗腫瘤雙重作用[4]。但因其有較大的不良反應，臨床應用受到較大限制。天恩福注射液是我國學者自主研發的重組改構人腫瘤壞死因子，其分子結構上敲除了天然 TNF-a N端的第1～7位氨基酸，同時將第8、 9、10、15位脯氨酸、絲氨酸、天冬氨酸和亮氨酸分別置換為精氨酸、賴氨酸、 精氨酸和谷氨酰胺，大大增強其形成活性三聚體的能力，從而顯著提高了TNF-α的抗腫瘤活性;同時降低了天然 TNF-α的毒性。

近幾年來重組改構人腫瘤壞死因子廣泛應用于惡性腫瘤的全身及局部治療，并取得了良好的療效。在全身治療方面，翁小嬌等[5]研究報道注射用重組改構人腫瘤壞死因子聯合多西他賽加順鉑治療非小細胞肺癌不僅提高生存率，而且可以改善患者的生活質量。在局部治療方面，秦叔逵等[6]在全國82家醫院開展了前瞻性、開放性、單臂、多中心的臨床研究，對614例惡性胸腔積液患者的資料，經兩分類Logistic多元回歸分析發現，僅治療情況（初治vs復治）為影響ORR的獨立因素，而全身治療并不是影響ORR的獨立因素，表明rmh-TNF單藥灌注治療惡性胸腔積液的確有效，尤其對初始治療的患者療效更佳;該研究中共有肺癌致惡性胸腔積液446例，其ORR 73.9%，與該研究rmh-TNF單藥胸腔灌注治療的ORR 74.2%相似。目前有較多的循證醫學證據支持rmh-TNF胸腔灌注治療惡性胸腔積液較傳統化療藥物如順鉑、奈達鉑等具有更好的療效，如郭奇遇等[7]通過對重組改構人腫瘤壞死因子對比順鉑胸腔灌注治療惡性胸腔積液的療效與安全性進行Meta分析，結果表明rmh-TNF單藥胸腔灌注治療惡性胸腔積液療效優于順鉑。該研究3組患者的基本情況分析比較均差異無統計學意義（P>0.05），排除年齡、性別、肺癌類型、臨床分期、KPS評分這些因素，具有可比性。該研究結果分析表明rmh-TNF單藥治療肺癌致惡性胸腔積液有效率74.2%，高于順鉑單藥組43.3%（P<0.05），與郭奇遇等的系統性研究結論相似。但目前對于rmh-TNF聯合其他化療藥物胸腔內注射治療惡性胸腔積液的療效及安全性的研究較少[8-10]，尚無系統性評價及前瞻性多中心臨床研究的資料。該研究表明rmh-TNF聯合順鉑胸腔灌注治療肺癌致惡性胸腔積液有效率94.3%，高于rmh-TNF單藥組74.2%（P<0.05），與陳劍波[8]研究發現相似，其rmh-TNF聯合順鉑組治療有效率為84.2%（32/38），高于對照組的64.4%（29/45）（P<0.05），說明rmh-TNF聯合順鉑腔內注射治療惡性漿膜腔積液可取得更加滿意的療效。

在rmh-TNF不良反應方面，秦叔逵等[6]研究中所有患者在治療過程中僅1例出現3級不良反應，未見任何4級不良反應，亦未發生與藥物治療相關性死亡，所有不良反應經過密切觀察和對癥處理后均可恢復，表明rmh-TNF治療惡性胸腔積液的安全性較高，患者耐受性良好。該研究rmh-TNF組、順鉑組及聯合組不良反應主要為發熱、胸痛、胃腸道反應（惡心、嘔吐），發熱發生率分別為9.7%、9.0%和11.4%，胸痛發生率分別為6.0%、9.0%和2.9%，胃腸道反應發生率分別為6.5%、6.7%和8.6%，不良反應發生率均較低，均差異無統計學意義（P>0.05），說明rmh-TNF聯合順鉑胸腔灌注治療不良反應率并無增加，耐受性良好。同時該研究對3組患者治療前后的KPS評分變化進行比較，發現rmh-TNF聯合順鉑組和rmh-TNF單藥組的KPS評分提高率分別為82.9%、67.7% ，均高于順鉑組36.7%（P<0.05），說明相對順鉑治療組來講，rmh-TNF胸腔灌注治療可以提高患者的生活質量;而rmh-TNF聯合順鉑組和rmh-TNF單藥組間的差異無統計學意義（P>0.05），說明聯合組并不會降低患者的生活質量。

綜上所述，rmh-TNF胸腔灌注治療肺癌致惡性胸腔積液療效切確，相對rmh-TNF單藥胸腔灌注治療，rmh-TNF聯合順鉑胸腔灌注治療可進一步提高有效率，且不良反應輕，可在臨床應用中推廣。但該研究系單樣本回顧性分析，存在選擇偏倚，同時缺乏遠期療效評價，故尚需更多的樣本及前瞻性多中心研究進一步證實。

[參考文獻]

[1]? 李金金，軒偉霞，張曉菊.惡性胸腔積液產生的機制研究進展[J].國際呼吸雜志，2018，10（33）：783-786.

[2]? Rachelle A，Najib M.Malignant Pleural Effusion From Diagno stics to Therapeutics[J].Clin Chest Med，2018，39（1）：181-193.

[3]? 龍婧，鄭琪，馬婕群，等.惡性胸腔積液治療的研究進展[J].醫學綜述，2019.25（3）：470-474.

[4]? 黃鳳霞，李海燕，黃君華，等.腫瘤壞死因子α增強全反式維甲酸誘導早幼粒白血病細胞凋亡[J].現代腫瘤醫學，2020， 28（1）：27-29.

[5]? 翁小嬌，吳日平，高鑫艷，等. 重組改構人腫瘤壞死因子聯合治療非小細胞肺癌的臨床療效[J]. 醫學研究雜志，2018， 47（5）：14-108.

[6]? 秦叔逵，劉秀峰，馬軍，等. 注射用重組改構人腫瘤壞死因子治療國人惡性胸、腹腔積液的前瞻性多中心臨床研究[J].臨床腫瘤學雜志，2016，21（7）：577-584.

[7]? 郭奇遇，石學軍.重組改構人腫瘤壞死因子對比順鉑胸腔灌注治療惡性胸腔積液療效與安全性的系統評價[J].中國藥房，2018，29（6）：839-842.

[8]? 陳劍波.rmhTNF聯合順鉑腔內注射治療惡性漿膜腔積液的臨床觀察[J].中外醫學研究，2018，33（6）：4-6.

[9]? 胡濤，陳曉林，黃玉民. 重組改構人腫瘤壞死因子聯合順鉑治療肺癌惡性胸腔積液的效果[J].中國當代醫藥，2016， 23（2）：47-49.

[10]? 陳劍波，黃貴卿，高全會，等. rmh-TNF聯合順鉑腔內注射治療惡性漿膜腔積液的臨床觀察[J].實用癌癥雜志，2018， 33（6）：1034-1036.

（收稿日期：2020-07-25）