細胞因子誘導的殺傷細胞免疫治療腎癌的機制與進展分析

魏勇，姜亞志，張林

(南京市高淳人民醫院 泌尿外科,江蘇 南京)

0 引言

腎癌占惡性腫瘤的2%～3%，是泌尿系統常見惡性腫瘤，中位發病人群為65 歲，90%以上患者為腎細胞癌，腎癌每年遞增2%，研究發現，疾病的發生與吸煙、肥胖等因素有關，遺傳因素也是導致疾病發生的因素之一[1]。早期腎癌一般采用手術方式加以治療，但約28%的患者發展為轉移性腎癌，而疾病一旦轉移，患者生存期會大大縮短，5 年內生存率不足10%，預后情況較差[2]。目前，主要的治療方式為放化療、內分泌治療等方式，但臨床有效有限，且副作用大，臨床一直在探討新的治療方式，以改善腎癌患者的現狀[3]。隨著臨床深入研究，發現轉移性腎癌的發生發展與免疫系統的自身紊亂有關，免疫治療受到學者的關注，細胞因子誘導的殺傷細胞作為免疫治療中的一種，取得一定的治療效果。本文就細胞因子誘導的殺傷細胞免疫治療腎癌的機制與進展進行綜述，具體如下。

1 細胞因子誘導的殺傷細胞的生物學活性

1.1 增殖活性高

細胞因子誘導的殺傷細胞在肝臟中分布最為廣泛，其次分布在人體的外周血，人體骨髓細胞中尚未發現該種細胞，其形態學屬于大顆粒淋巴細胞，與NK 細胞無法區分。細胞因子誘導的殺傷細胞在體外培養后CD3+CD56+細胞大量增殖，而未培養的外周血中只有較低的含量(1%～5%)，培養2～3 周后，細胞增殖達到最高峰[4]。細胞因子誘導的殺傷細胞高增殖活性彌補體外擴增效應細胞獲取細胞數目少的問題，與正常人比較，腎癌患者細胞因子誘導的殺傷細胞增殖速度相對較慢，且增殖倍數也會降低。

1.2 殺瘤活性強

細胞因子誘導的殺傷細胞具有較強的細胞毒活性與其較高的存活率及增殖能力有關，其不僅以非MHC 限制殺傷靶細胞，還采用MHC 限制的方式殺傷靶細胞，樹突狀細胞采用MHC 限制的方式，將抗原傳遞給細胞因子誘導的殺傷細胞中的CD4+或CD8+T淋巴細胞，使其細胞中的度T 淋巴細胞不斷增殖，促使細胞因子誘導的殺傷細胞中的MHC 限制殺傷能力得以激活，從而發揮更強的細胞毒作用，阻滯或延緩腫瘤復發[5]。

1.3 殺瘤譜廣

細胞因子誘導的殺傷細胞不僅具有T 細胞的抗瘤活動，還有NK 細胞非MHC 限制性殺瘤的特點，其對多種腫瘤細胞具有較強殺傷活性。無論自體或異體甚至異體腫瘤細胞，均具有較強的殺傷性[6]。

2 細胞因子誘導的殺傷細胞的功能及機制

早在1991 年就有外國學者提出細胞因子誘導的殺傷細胞可以用來治療實體腫瘤，研究證實細胞因子誘導的殺傷細胞是一種過繼性免疫治療細胞，與淋巴因子激活的殺傷細胞比較，前者體外增殖活性及腫瘤殺傷活性更強，其取代淋巴因子激活，廣泛運用到實體腫瘤的治療中[7]。細胞因子誘導的殺傷細胞是從患者的外周血中分離出來的單個核細胞，在多種細胞因子的誘導下，具有較強的抗腫瘤活性，其并非單一類型，是一群異質細胞的組合，主要效應細胞為CD3/CD56 雙陽性T 淋巴細胞，成熟的CD3+CD56+T 細胞，其通過分泌穿孔蛋白、顆粒酶，對癌細胞產生殺傷力。細胞因子誘導的殺傷細胞對腫瘤細胞的殺傷力高，殺瘤活性強及抗瘤譜廣，其抗腫瘤的作用機制主要為：①細胞因子計劃后，細胞因子誘導的殺傷細胞能釋放穿孔素及顆粒酶等細胞毒性物質，將腫瘤細胞殺死，使其發生滲透性溶解；②細胞因子誘導的殺傷細胞被激活后，產生腫瘤壞死因子-α、IFN-γ、白細胞介素2 等大量細胞因子，其能對腫瘤細胞產生間接殺傷力，抑制其大量增殖[8]；③細胞因子誘導的殺傷細胞能激活腫瘤細胞凋亡相關基因，也可通過Fas 途徑，促進腫瘤細胞凋亡；④促使T 細胞增殖活化，使得機體內免疫系統得以激活，從而提高機體免疫功能[9]。

3 細胞因子誘導的殺傷細胞在腎癌免疫治療中的應用

采用細胞因子誘導的殺傷細胞免疫治療具有顯著優勢，其活性強，增殖快，對正常骨髓造血前體細胞毒性強，對多重耐藥腫瘤細胞也具有較強的殺傷力，用于腎癌的免疫治療中，也體現其治療成效。劉思涵[10]學者在細胞因素誘導的殺傷細胞治療腎癌的研究中，將62 例晚期腎癌患者分組進行研究，常規組采用常規治療措施，研究組采用細胞因子誘導的殺傷細胞免疫治療，結果顯示，研究組的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK 細胞的比例顯著高于常規組，且CD8+細胞比例低于常規組，且研究組的血清IFN-γ、白細胞介素2、白細胞介素6 高于常規組，且患者的血清TG 水平高于常規組，從而得出結論，采用細胞因子誘導的殺傷細胞免疫治療能提高患者的免疫功能，且對患者的血脂代謝無較大影響。王津[11]等學者的研究中，將40 例行手術治療的腎癌的患者為研究主體，其中20 例納入治療組，術后采用細胞因子誘導的殺傷細胞免疫治療，另外20 例術后未實施其他治療納入對照組，結果顯示，治療后患者CD3+、CD4+及CD4+/CD8+細胞的比例顯著提升，且治療組疾病控制率高達95%，對照組僅為65%，從而得出，自體細胞因子誘導的殺傷細胞免疫治療能提高患者免疫功能，延緩疾病的進展，阻滯疾病的復發及轉移，使得患者的生存期得以延長，且生命質量得以提升。

4 展望

細胞因子誘導的殺傷細胞免疫治療腎癌具有廣闊的前景，是未來治療惡性腫瘤的重要方式一致，而提高細胞因子誘導的殺傷細胞數量及活力是治療效果高低的關鍵，實際治療中，輸入的細胞療程需要根據患者的實際情況進行嚴格評估。腫瘤生物治療變被動治療為主動，具有巨大的使用價值，雖然在臨床的使用上還存在諸多問題，如細胞因子誘導的殺傷細胞免疫治療的作用機制尚未完全了解，且該種治療方式的毒副作用及療效還缺乏隨訪及大數據調查，如何更好地將該種治療方式與其他治療方法結合，如何獲取具有足夠數量的高毒活性細胞是生物治療的重難點。