電針治療神經(jīng)病理性疼痛相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展

陳菲菲，冉敏，張曉宇，陳治軍

(桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林)

0 引言

神經(jīng)病理性疼痛是軀體感覺系統(tǒng)病變或疾病所直接導(dǎo)致的疼痛，炎癥、外傷、腫瘤、糖尿病、血管病、重金屬及藥物中毒、精神性因素等均可誘發(fā)。臨床特點(diǎn)通常表現(xiàn)為疼痛劇烈，反復(fù)發(fā)作，持續(xù)時間長，復(fù)雜難治，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。現(xiàn)有針對神經(jīng)病理性疼痛的治療手段主要以藥物為主，但治療效果欠佳且副作用明顯。電針源于中華傳統(tǒng)針灸醫(yī)學(xué)，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中重要的成就之一，也是替代或補(bǔ)充醫(yī)學(xué)中最有前景的一個方向。近年來的一些研究證實(shí)，電針在治療神經(jīng)病理性疼痛領(lǐng)域已經(jīng)取得相當(dāng)療效，其鎮(zhèn)痛效應(yīng)從電針局部到脊髓上中樞水平都有涉及，本文就電針治療神經(jīng)病理痛的機(jī)制研究進(jìn)行綜述。

1 局部水平

1.1 選擇性逆轉(zhuǎn)痛覺過敏

神經(jīng)病理性疼痛與神經(jīng)元的可塑性有關(guān)，涉及外周及中樞敏化[1]。不同原因如慢性病理改變、機(jī)械性傷害、化學(xué)刺激等引起的慢性神經(jīng)病理性疼痛可產(chǎn)生炎相關(guān)因子如Iba1 和c-fos，IL-6、IFN-γ、IL-4、P 物質(zhì)(SP)和降鈣素基因相關(guān)肽以及慢性疼痛產(chǎn)生的酸、外源性α，β-亞甲基三磷酸腺苷或內(nèi)源性釋放三磷酸腺苷等物質(zhì)可介導(dǎo)痛覺過敏[2]，而電針對這種痛域改變產(chǎn)生的疼痛表現(xiàn)出較為明顯的治療作用。Zhang Ying 等在實(shí)驗中發(fā)現(xiàn)電針(EAP)聯(lián)合艾灸對弗氏佐劑(CFA) 誘導(dǎo)的炎癥痛疼痛模型中可逆轉(zhuǎn)由酸敏感離子通道3(ASIC3) 和瞬時受體電位香草酸1(TRPV1)通道介導(dǎo)的熱超敏反應(yīng)，值得注意的是，這兩種通道本身介導(dǎo)的均為低閾值酸痛，而在另外一種介導(dǎo)高閾值疼痛的通道中，電針并未表現(xiàn)出逆轉(zhuǎn)作用[3]。Qi De-Bo 等也在實(shí)驗中觀察到電針可明顯減輕2%NaCl 所致的內(nèi)臟痛覺過敏，但不能減輕4%NaCl 所致的內(nèi)臟痛覺過敏，尚不能確定兩種濃度NaCl 產(chǎn)生的疼痛與激活了不同敏感性通路有關(guān)[4]。然而不同的離子通道狀態(tài)也被證實(shí)與痛覺閾值有關(guān)。選擇性激活異位鈉離子通道，可降低痛覺閾值產(chǎn)生自發(fā)性疼痛。此外，某些類型的鈣通道以及鉀通道在神經(jīng)損傷后可在背根神經(jīng)節(jié)中及其周圍表達(dá)增加，興奮性也增強(qiáng)[5]，也有學(xué)者證實(shí)調(diào)節(jié)這些電壓門控鈣通道的表達(dá)可有效治療神經(jīng)病理性疼痛，減少痛覺過敏和自發(fā)痛[6]Liu Qing 等將電針提前應(yīng)用于福爾馬林誘導(dǎo)的炎性疼痛模型，在同一水平疼痛刺激下檢測到更低的炎性相關(guān)因子濃度[7]。

1.2 減少局部炎性因子的表達(dá)

炎性傷害性疼痛是慢性疼痛的主要類型。而神經(jīng)源性炎癥是某些穴位或針刺反射點(diǎn)(ARP)在體表形成并與病理病灶有捷徑連接的慢性疼痛類型。針刺抗炎作用通過自限性炎癥反應(yīng)-炎癥反射及其對下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸和自主神經(jīng)系統(tǒng)(迷走神經(jīng)和交感節(jié)后纖維)的調(diào)節(jié)來實(shí)現(xiàn)[8]。Xie Duowen 等觀察到聯(lián)合2 Hz 針刺麻醉可在疼痛應(yīng)激過程中更大程度地降低IL-4 和IL-10 水平，并能有效降低患者血清IL-4、IL-10 的表達(dá)[9]。完全弗氏佐劑(CFA)誘導(dǎo)的慢性疼痛小鼠局部組織損傷激活巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，從而增加促炎細(xì)胞因子和趨化因子水平。隨著炎癥的誘導(dǎo)，背根神經(jīng)節(jié)、脊髓和丘腦處Toll 樣受體2(TLR2)及其下游分子表達(dá)增加、MAPK 亞家族成員、轉(zhuǎn)錄因子(pCREB 和pNFκB)和傷害性離子通道也被部分激活參與其中，而在電針的干預(yù)下產(chǎn)生了類似于TLR2 拮抗作用，減輕炎癥刺激下的神經(jīng)病理性及炎性疼痛，同時也表現(xiàn)出電針顯著減少動物模型中的機(jī)械和熱痛過敏[10]。也有研究發(fā)現(xiàn)電針刺激可減輕慢性神經(jīng)病理性疼痛大鼠的疼痛，其作用可能與其下調(diào)海馬HMGB1 及其下游促炎細(xì)胞因子TNF-α 和IL-1β 的水平有關(guān)[11]。在臨床應(yīng)用中，研究人員觀察到在電針輔助頸叢神經(jīng)阻滯甲狀腺手術(shù)圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛時可抑制β 和C 反應(yīng)蛋白的分泌減輕炎癥反應(yīng)，同時促進(jìn)促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、β-內(nèi)啡肽(EP)的釋放，降低圍手術(shù)期疼痛評分，抑制機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)[12]。

2 中樞水平

2.1 增加中樞內(nèi)源性抗痛物質(zhì)表達(dá)

β-內(nèi)啡肽是人體中內(nèi)源性嗎啡樣物質(zhì)的一種，在體內(nèi)分布廣泛且具有很強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。目前共發(fā)現(xiàn)了五種阿片受體，這些受體分布在痛覺傳導(dǎo)區(qū)以及與情緒和行為有關(guān)的區(qū)域，集中分布在導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、內(nèi)側(cè)丘腦、杏仁核和脊髓膠質(zhì)區(qū)。在Gao Yong-Hui 等人的實(shí)驗中發(fā)現(xiàn)，在慢性壓迫性損傷(CCI)動物模型中可表現(xiàn)出不同程度的神經(jīng)病理性疼痛，多次電針刺激“足三里”，可激活HMGB1/CD24/β-EP 信號通路，表現(xiàn)為乙酰化高遷移率族蛋白1(HMGB 1)、CD2 4mRNA 表達(dá)和β 內(nèi)啡肽(EP)含量明顯上調(diào)從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，而局部注射抗CD24 抗體后，電針引起的β-EP含量升高和熱痛閾值降低明顯受到抑制[13]。也有研究證實(shí)電針激活TRPV 2 通道、組胺H1 和腺苷A1 受體在針刺鎮(zhèn)痛穴位信號啟動，增加腦脊液中的β-內(nèi)啡肽含量中的關(guān)鍵作用。直接注射腺苷A1 受體激動劑或組胺H1 受體激動劑可增加急性佐劑性關(guān)節(jié)炎雄性大鼠腦脊液中的β-內(nèi)啡肽，從而復(fù)制針刺的鎮(zhèn)痛作用。這些激動劑模仿了肥大細(xì)胞的作用，肥大細(xì)胞是穴位的中心結(jié)構(gòu)，并通過TRPV2 通道被針刺激活，然后再通過激活H1 或A1 受體將機(jī)械刺激轉(zhuǎn)換為針灸信號，從而觸發(fā)受試者的針灸效應(yīng)[14]。此外，腺苷與位于脊髓、脊髓上和外周組織中的A1 受體結(jié)合時，其自身也可以產(chǎn)生抗傷害的感覺[15]。更有意思的是在Lin Jaung-Geng等的研究中發(fā)現(xiàn)，電針(EA)刺激減少了乙酸誘導(dǎo)的動物模型腹部扭動的表現(xiàn)，而沒有電刺激的針刺沒有這種效果。但在用納洛酮預(yù)處理的小鼠中，電針治療與任何鎮(zhèn)痛作用無關(guān)，這可能與納洛酮拮抗了電針誘導(dǎo)增加的內(nèi)源性阿片類抗痛物質(zhì)的作用有關(guān)[16]。

2.2 激活脊髓上水平抗痛反應(yīng)

電針通過局部穴位的刺激，可以部分激活體內(nèi)抗痛系統(tǒng)，尤其是與其相關(guān)的高級中樞的反應(yīng)。Peng W W 等人證實(shí)，經(jīng)皮神經(jīng)電刺激(TENS)可產(chǎn)生空間彌散的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，以及初級感覺運(yùn)動皮質(zhì)的狀態(tài)變化、初級感覺運(yùn)動皮質(zhì)和內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)之間的功能連接性的長期變化，而內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)是下行疼痛抑制系統(tǒng)中的核心區(qū)域[17]。也有研究表明皮層感覺、邊緣和執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)與自主神經(jīng)系統(tǒng)在針刺影響下可能以不同的方式相互作用以調(diào)節(jié)疼痛。在一項研究26 名健康志愿者在假針灸和真皮針灸影響下的主觀評分、實(shí)驗性激光疼痛后的腦電圖和心電圖的實(shí)驗中，Hauck Michael 等人發(fā)現(xiàn)針刺介入下的志愿者疼痛評分、128 通道腦電圖記錄的疼痛誘發(fā)的伽馬振蕩以及迷走神經(jīng)介導(dǎo)的心率變異性(HRV)高頻帶寬(VmHF)功率在針刺期間較假針刺組顯著下降。而γ 振蕩定位于前額葉皮質(zhì)(PFC)，扣帶回中段(MCC)，初級體感皮質(zhì)和島葉，疼痛分級和高頻帶寬(VmHF)功率的降低又與葉島和扣帶回中段之間連接性的增加顯著相關(guān)[18]。而Xiang Anfeng 等也觀察到慢性下腰痛(CLBP)患者左側(cè)島葉低頻信號振蕩反應(yīng)與踝針(AA)的即時鎮(zhèn)痛有關(guān)[19]。疼痛介導(dǎo)的痛覺過敏和/或痛覺超敏與中樞的反應(yīng)也存在一定關(guān)系。電針可通過激活起源于腦干并終止于脊髓的下行疼痛抑制系統(tǒng)來阻斷疼痛或調(diào)節(jié)疼痛感覺[20]，從而改變中樞敏感化，這可能從另一角度解釋了針刺誘導(dǎo)引起的血漿中β-內(nèi)啡肽、腎上腺素、皮質(zhì)醇和前列腺素E2 濃度等的變化以及局部降低炎癥介質(zhì)的水平。這些針刺鎮(zhèn)痛機(jī)制可能與減輕中樞敏感化有關(guān)[21]。

3 小結(jié)與展望

本文綜述了近幾年電針應(yīng)用于神經(jīng)病理性疼痛的最新進(jìn)展，分別從電針局部及中樞水平闡述了相關(guān)機(jī)制，并且隨著動物及臨床試驗的不斷展開，也證實(shí)電針在治療神經(jīng)病理性疼痛方面的確有著明顯效果，但電針應(yīng)用也有一定的局限性，比如穴位及電針強(qiáng)度的選擇，不同穴位不同電針強(qiáng)度均可能影響臨床效果，就目前的研究看來，是否不同病情發(fā)展階段對電針會表現(xiàn)出不同的反應(yīng)也未可知。隨著研究的展開，可以發(fā)現(xiàn)電針鎮(zhèn)痛涉及從細(xì)胞水平到大腦中樞的各個層面，是調(diào)動外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)活性、激活不同細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞間信號通路以及其他更多層次鎮(zhèn)痛機(jī)制的綜合結(jié)果，因此電針鎮(zhèn)痛的機(jī)制仍需不斷深入研究，以期望電針能在臨床更多領(lǐng)域發(fā)揮作用。