類風濕性關節炎合并甲狀腺疾病的研究進展

曹莉，馬曉梅

(1.青海大學，青海 西寧；2.青海大學附屬醫院，青海 西寧)

0 引言

類風濕關節炎(RA)是一種慢性、進行性自身免疫性全身性疾病，可導致關節破壞和器官損害，進而導致發病率和死亡率的增加。其病理改變是滑膜炎和血管炎，滑膜炎主要破壞關節，而血管炎可累及關節外的任何組織，如皮膚、肺臟、心臟、胃腸道、腎臟、神經系統等。甲狀腺疾病是指由甲狀腺本身的病變或者是其他因素導致甲狀腺發生病理性改變，而出現的一系列臨床表現。主要包括亞臨床甲狀腺功能減退癥(Subclinical hypothyroidism，SCH)、甲狀腺功能減退癥(Hypothyroidism)、甲狀腺功能亢進癥(Hyperthyroidism)、自身免疫性甲狀腺疾病(Autoimmune thyroid disease，AITD)、結節性甲狀腺腫等。

1 患病率

關于類風濕性關節炎和AITD之間關系的最早研究可以追溯到20世紀60年代，當時12%的類風濕性關節炎患者被觀察到患有甲狀腺炎[1]。國內RA合并甲狀腺疾病研究報道尚少見，任云麗[2]等研究發現RA發生甲狀腺功能障礙者高于健康人群。邱紅霞[3]等報道RA患者發生甲狀腺異常的發生率為37%，比健康人群(7.01%)高。宋芹[4]等報道RA合并甲狀腺疾病的發生率為24.7%。近來已有研究表明RA合并甲狀腺疾病中合并亞臨床加減是最常見的[4]。在歐洲進行的一項研究表明，RA合并甲狀腺功能減退癥的患病率從匈牙利[5]的4.9%到斯洛伐克[6]的27%；亞臨床甲減比甲減更常見[7]。Boelaert[8]等人在英國進行的一項研究報告了在RA患者中，GD占4.24%。最近，國外研究發現了甲減與RA疾病活動之間的關系，包括28個關節的疾病活動評分(DAS28)、關節活動度評分(TJC)和疼痛視覺模擬評分(VAS)[9]。RA患者通常表現為其他自身免疫性疾病的臨床表現，包括AITD[10]。AITD包括橋本甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis，HT)和彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves disease，GD)，一般HT患者檢驗出的TPO-Ab和TgAb滴度較高。哥倫比亞一項800例RA患者的隊列研究發現，AITD的患病率為9.8%[11]。此外，甲狀腺功能障礙與RA患者的早期關節僵硬癥狀和平均持續時間有關[12]。

2 發病機制

2.1 RA 合并甲狀腺疾病

RA合并甲狀腺疾病的發病機制尚不明確，國外有研究提出了一項假說可以解釋二者的原因：F.Davies[13]等對HLA位點的進一步研究確定了HLA- DRB中的多個風險等位基因，從而引出了“共享表位”假說，即RA和甲狀腺疾病擁有相同的HLA易感基因。一項研究指出[14]RA的主要易感位點，在1p13～2q33，同時也是甲狀腺疾病的易感位點。目前，有研究發現RA和HT的患者同時存在的GG基因型頻率高于普通人群[15]。某些基因位點，包括蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPN22)和細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)的多態性與多種自身免疫性疾病有關，這其中包括1型糖尿病、RA、SLE、AITD[10]。另外，環境因素、疫苗、吸煙、某些藥物等也可致使上述疾病的發生[10]。胡水寒[16]等指出各種原因導致的關節滑膜中自身抗原(膠原)暴露、外源感染進入機體的共同抗原，都可能誘導的自身抗體及自身反應性T細胞的產生，自身抗體(主要是IgG)的持續產生及變性，與誘導產生類風濕因子(抗變性IgG的自身抗體IgM)形成免疫復合物，沉積于關節滑膜及多種組織基底膜，激活補體導致炎癥病理復雜化和遷延不愈，因此研究發現HT與RA發病機制相似，當機體發生免疫反應時，可伴有高滴度TPO-Ab和TgAb[10]。有研究發現，當甲狀腺細胞因多種病理因素受損時，甲狀腺球蛋白(Tg)和甲狀腺過氧化物酶(TPO)可游離進入血液，經誘導可生成TgAb和TPO-Ab，二者并結合體內的K細胞，K細胞可啟動細胞毒作用，進而導致甲狀腺結構受損，引起AITD[17]。甲狀腺疾病與RA各自產生的抗體存在重疊，如抗核抗體(ANA)等[10]。

2.2 RA合并甲狀腺癌

RA合并甲狀腺癌的機制目前尚不明確，可能與自身免疫、環境因素、遺傳因素以及藥物引起的慢性炎癥等多種因素有關[10]。國外的一項研究報告稱，RA患者罹患甲狀腺癌的風險高于健康對照組[10]。在韓國最近進行的回顧性分析中，女性RA患者甲狀腺惡性腫瘤的發生率增加[18]。

3 對各系統的影響

3.1 與心血管系統的關系

RA與心血管系統疾病(CVD)的相關性已有報道，RA是動脈粥樣硬化發展的一個危險因素[19]，RA患者疾病病程、遺傳因素、免疫失調、代謝紊亂、吸煙、年齡、使用激素免疫抑制劑等均可成為CVD的危險因素[20]。自體抗體的存在反映了免疫激活，被認為是RA中CVD的一個重要的不可改變的危險因素，研究發現，抗CCP抗體或IgM類風濕性因子的存在與不同類風濕患者組的微血管內皮功能相關[20]。甲狀腺疾病對心血管系統的影響，如甲亢時，自主神經系統失衡，交感神經興奮，腺苷環化酶被激活，促進心肌細胞內Ca2+釋放，引起心動過速、心臟排血量增加、心臟負荷過重、耗氧量增加，最終導致左心室肥厚[21]。此外，長期的高心輸出量、心率過快、脈壓差增大、高耗氧量，造成左室擴大、心室舒張功能下降、動脈順應性下降、左房擴大，最終導致心肌梗死、心力衰竭、猝死等，嚴重威脅患者生命[22]。研究發現SCH對心血管也會產生影響，臨床研究表明SCH可能導致心衰，近期通過一項關于2 068例SCH患者的多元分析研究獲得了證實，與對照組相比，TSH水平較高的患者，其心衰發作的風險性也相應增加[23]。目前，研究表明甲狀腺激素對脂肪合成及分解代謝都有影響，也可以使LDL-C受體數目增加和活性增高，降低LDL-C和TC水平[24]。

3.2 與呼吸系統的關系

Miyamoto[25]等指出RA合并甲狀腺疾病可累及肺臟。有研究指出，在5%的血清敏感人群和86%的早期RA患者的痰中發現了RA相關抗體。重要的是，39%的血清陰性受試者至少有1例痰陽性與RAI抗體，支持RAI自身抗體可以在肺內局部生成，也可提示RA患者肺臟受累[26]。國內王秋月[27]等指出甲亢可引起肺功能的改變，其改變類似于限制性通氣障礙，推測由于肌肉病變和代謝率的增高所致。

3.3 其他

近來有研究指出RA合并甲狀腺疾病可累及神經系統[28]，包括中樞神經系統和周圍神經系統。神經精神癥狀在RA中很常見，包括抑郁、認知功能障礙、行為改變、脊髓受壓和周圍神經受累[29]。甲狀腺炎與神經系統的關系在文獻中已被廣泛認識，其中腕管綜合征(CTS)是這一關系的原型。CTS是由于中位神經受到壓迫而產生的結果，這種壓迫可由外部或內部的壓迫引起，如代謝紊亂、肌腱炎、腕關節滑膜炎、妊娠或內分泌紊亂中的橫韌帶增厚，其在一般人群中的患病率估計為3.8%左右[30]。

4 結語

本文針對RA合并甲狀腺疾病作了進一步的闡述，RA合并甲狀腺疾病可累及多個器官和系統，對以RA入院的患者，應常規行甲狀腺檢查，進一步明確是否合并甲狀腺疾病，避免延誤診斷，從而盡早采取更積極的治療，改善預后。RA合并甲狀腺疾病的潛在機制尚需更多研究，以此來更有效的指導臨床。