中藥治療糖尿病腎病研究進展

武小晗，萬志杰，劉荊，王冉，李蒙蒙，李曉天

（鄭州大學 藥學院，河南 鄭州）

0 引言

糖尿病腎病（DN）是糖尿病患者最常見和嚴重的全身微血管病性合并癥之一，也是導致終末期腎病的主要原因[1]。隨著糖尿病患者數量的快速增加，糖尿病腎病已成為一種日漸嚴重的全球威脅[2]。中藥最大的優勢和特色是副作用小、能通過多目標、多靶點、多環節治療糖尿病，延緩糖尿病并發癥的進展，近幾年針對DN治療國內外對單味中藥和中藥單體都進行了大量的探索和研究[3]，研究發現，許多中藥對DN都有良好的治療效果[4]。本文總結了近十幾年來中藥治療糖尿病腎病的研究進展，并進行簡要概述。

1 單味中藥

1.1 決明子

李龍等[5]研究表明決明子對DN治療的作用是非常顯著的，該作用體現在決明子可降低血脂，減少尿蛋白排泄，減少細胞外基質堆積和系膜細胞增生，明顯減輕腎小球肥大，其保護腎臟的機制可能是抑制腎組織中血管核轉錄因子kappaB（NF-kB）的活化。Kim等[6]研究提示決明子中能抑制AGEs，也可抑制高糖培養的腎小球系膜細胞中的轉化生長因子（TGF-β1）和細胞外基質（ECM）蛋白表達。Wang等[7]發現決明子能調節脂質代謝紊亂，改善腎功能，減輕炎癥反應和減少氧化應激。

1.2 五味子

五味子乙素是從五味子中提取得到的木質素類化合物，熊剛等[8]報道了五味子乙素可以使腎臟HMGB1及TLR4的蛋白表達下降，抑制炎性信號轉導，緩解炎性損傷。楊江輝等[9]實驗研究顯示五味子提取物對DN大鼠腎臟具有多方面的保護作用，在用五味子提取物治療后，大鼠的血脂顯著降低，腎功能及腎臟組織病變得到顯著改善，且能抑制腎臟組織的氧化應激，降低TIMP-2的蛋白表達水平，提示五味子提取物能通過誘導ECM降解、增強MMP-2活性來改善糖尿病大鼠腎臟功能。皮子鳳等[10]研究發現五味子能增加糖尿病腎病大鼠的尿肌酐水平，減少尿蛋白排泄，表明五味子對糖尿病腎病具有保護作用。

1.3 洋甘菊

Prasanna等[11]在研究中觀察到洋甘菊提取物具有抗氧化活性和抗高血脂癥活性，在糖尿病腎細胞中的抗細胞凋亡作用，并能改善糖尿病大鼠血尿素，血清肌酐水平，表明洋甘菊提取物在糖尿病引起的腎損傷中起保護作用。

1.4 黃連

王元雪等[12]發現黃連可以調節脂質代謝紊亂、降低糖化血紅蛋白，改善胰島素抵抗，在降低血壓和控制蛋白尿方面具有顯著效果。郭楊志等[13]研究總結在給予黃連后，可降低血糖，并通過降低腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的濃度，改善腎小球病理變化，緩解腎小球纖維化。研究還發現黃連通過過氧化物酶體增殖劑激活受體γ（PPARγ）抑制NF-κB表達，減輕糖尿病腎病炎癥損傷，而發揮腎臟保護作用[14]。Ma等[15]報道，黃連素是黃連活性成分之一，黃連素能通過降低大鼠TGF-β1水平以及纖維蛋白的表達，糾正糖尿病腎臟中MMP2的降低，減少細胞外基質的積累，抑制腎臟纖維化，調節G蛋白腺苷酸信號通路來減輕糖尿病大鼠中的腎臟損害。Cai等[16]總結了黃連可通過抑制IncCLYBL-AS2，抑制上皮間質轉化和纖維化，改善糖尿病腎病的進展。

1.5 丹參

丹酚酸是丹參的主要活性成分之一。研究表明[17]，糖尿病腎病患者經丹酚酸治療后，可降低TGF-β1水平，使單細胞趨化蛋白1（MCP-1）表達水平明顯下降，抑制Act-A蛋白和EPK1/2蛋白的表達，延緩腎臟纖維化，從而改善腎臟病變。丹參酮ⅡA作為丹參的有效成份，被證實其能抑制PTP1B的活性，通過激活Nrf2，抑制氧化應激引起的腎損傷。Xu等[18]研究發現丹參注射液可抑制活性氧（ROS）產生，通過抑制IκB/NF-κB信號傳導，減少促炎細胞因子的表達，抑制炎癥反應，從而改善DN大鼠腎臟結構，并通過抑制TGF-β和p-Smad2/3表達減輕纖維化進程。Xiang等[19]證實了丹參提取物可使血清，尿液，腎組織中的代謝物改變顯著，調節糖脂代謝紊亂，改善腎損傷，還可通過下調Wnt/β-catenin信號通路活性和TGF-β的表達保護腎臟。有研究發現[20]，丹參脂溶性提取物丹參乙酸乙酯（EASM）能改善鏈脲佐菌素（STZ）誘導的DN小鼠血脂代謝異常，減少尿蛋白排泄，改善腎小球多糖積累。

1.6 黃芩

黃芩苷是從黃芩中提取的一種黃酮類化合物。尹青橋等[21]發現黃芩苷能減少蛋白尿的形成，減輕腎小管擴張變形，增強Nrf2的表達水平，提高ARE的活性，抑制腎小管上皮細胞凋亡。孫潔等[22]通過實驗用黃芩苷對DN大鼠在干預后，腎臟組織中survivin蛋白表達增加而抑制了糖尿病腎臟細胞的凋亡，發揮了腎臟保護作用。趙碧玲等[23]提出黃芩苷能抑制蛋白激酶C（PKC）表達，改善腎臟結構，緩解DN大鼠腎臟損傷。林銳珊等[24]通過體外試驗得出黃芩苷能促進腎小球系膜細胞株HBZY-1的凋亡。黃芩素也是黃芩主要有效成分之一，何日明等[25]通過動物實驗研究發現，黃芩素可抑制p38MAPK信號通路，減少NF-κB的表達，減輕腎臟炎癥。

2 中藥單體

2.1 熊果酸

董帥等[26]報道了熊果酸通過改善糖尿病大鼠尿蛋白排泄和腎組織病理，抑制糖尿病大鼠血管核轉錄因子kappaB（NF-κB）表達，抑制炎癥的發生從而達到腎臟保護作用。陳雪品等[27]在研究中發現熊果酸在降糖的同時，改善腎小管間質纖維化及炎癥反應發揮腎臟保護作用。尹江寧等[28]指出熊果酸使血糖顯著下降，降低尿蛋白，改善炎癥因子的腎臟組織炎性損傷和病變，其機制可能與上調裂孔膜蛋白CD2AP和podocin蛋白表達有關。齊敏友等[29]發現了用四氧嘧啶建立的糖尿病腎病小鼠在熊果酸干預后能看到血糖明顯降低，減弱小鼠腎組織氧化應激水平，減少TNF-α、白細胞介素-6（IL-6）炎性因子生成和炎性細胞浸潤，減輕糖尿病腎病的炎性損傷，改善腎功能。Xu等[30]在研究中發現熊果酸可以改善腎臟的病理結構，通過增加抗氧化酶的活性來升高抗氧化能力，并減輕腎臟的氧化損傷。Chen等[31]總結了鏈脲佐菌素誘導的糖尿病腎病大鼠的腎臟保護作用是通過激活NF-κB，抑制P-選擇素的表達以及改善腎臟組織損傷來實現的。

2.2 毛蕊花糖苷

鄭帥等[32]研究發現在毛蕊花糖苷的治療中，它能通過激活SHP-1信號通路及干預calcineurin/NFAT來調節腎臟的氧化應激和炎癥反應，下調TGF-1/Smad信號通路改善腎纖維化程度，并且能夠通過增加腎小球濾過率，降低尿蛋白含量，保護腎功能，延緩DN患者腎功能惡化。

2.3 人參皂苷

張學凱等[33]發現在DN大鼠干預人參皂苷后，能降低腎臟MCP-1mRNA和蛋白的表達，減輕腎臟病理學，延緩糖尿病腎病的發生。李莎等[34]通過體內實驗研究顯示在給予DN大鼠人參皂苷后，DN大鼠可以降低血清血尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）、血清胱抑素（CysC），視黃醇結合蛋白（RBP），增加腎組織Bcl-2蛋白表達水平，下調Bax和Caspase-3mRNA蛋白表達，通過減輕氧化應激水平，減輕炎癥反應及減少細胞凋亡損傷等方面緩解DN。Song等[35]研究表明人參皂苷難通過下調NADHP氧化酶的表達并進而抑制由活性氧（ROS）介導的NLRP3炎性小體的激活，減少Nox1和Nox4的過度表達，及對p38MAPK和NF-kB信號通路的抑制作用對DN具有保護作用。

2.4 牛磺酸

Winiarska等[36]實驗研究發現用牛磺酸對四氧嘧啶兔治療后，血清尿素，肌酐濃度，尿蛋白尿均減少，且能通過恢復谷胱甘肽體內穩態和減弱糖尿病刺激的腎臟NADPH氧化酶的活性，對腎臟糖異生的抑制作用可能導致該化合物的降糖作用。徐陽陽等[37]指出牛磺酸能降血脂，促進脂質代謝，清除自由基，減輕腎臟氧化應激，抑制腎小球基膜中基膜粘連蛋白的表達，提示牛磺酸對糖尿病大鼠腎病具有一定預防作用。梁紀偉等[38]研究表明牛磺酸可使糖尿病大鼠血糖下降，改善脂質代謝紊亂，清楚氧自由基，抑制血管內皮細胞凋亡，緩解腎臟內皮細胞的損傷。郭鵬等[39]發現牛磺酸能抗氧化損傷和調節自由基代謝紊亂，還能降低腎皮質NO水平，使內皮細胞免受損害。

2.5 黃芪甲苷

馬可可等[40]發現黃芪甲苷能通過抑制PI3K/Akt信號通路，激活FoxO1活性，使腎組織細胞自噬活性增強，進而緩解糖尿病腎病進程。王琳琳等[41]通過體外實驗得出黃芪甲苷能使腎小球系膜細胞ROS表達水平下降，抑制Akt/NF-κB信號通路，來減輕腎氧化應激損傷。冉來虎等[42]指出黃芪甲苷能減少尿蛋白，降低血糖，增強血清脂聯素水平，改善低蛋白血癥。王雅寧等[43]采用黃芪甲苷對糖尿病KKAy小鼠治療后，能減弱TGF-β1、SMAD2/3及α-SMA表達，緩解糖尿病小鼠的腎臟纖維化。宋志霞等[44]研究表明，黃芪甲苷能減輕腎小球肥大和系膜基質增生，緩解糖尿病腎病大鼠的足細胞損傷，其機制可能是通過上調足細胞裂孔隔膜蛋白Nephrin和Podocin來實現的。

2.6 白藜蘆醇

李凌云等[45]研究發現白藜蘆醇可降低血糖、血脂，減輕糖尿病大鼠腎臟巨噬細胞浸潤，減少TGF-β1的表達及Smad3的活化，改善腎組織的炎癥反應和間質纖維化。Xian等[46]研究發現白藜蘆醇可以下調RAGE、NOX4的表達水平，抑制腎臟炎癥反應，降低蛋白尿，來發揮腎功能的保護作用。Wang等[47]總結了白藜蘆醇通過上調SIRT1活性，減少乙酰化FOXO3a蛋白的表達，減少ROS的產生，改善高血糖誘導的腎小管氧化應激損傷。

3 結語

糖尿病腎病主要是因為糖尿病的病情長期控制不佳，體內過高的血糖和血壓不斷傷害腎臟的血管，增加腎臟過濾血液負荷，久而久之便導致腎臟病變。除此之外還與脂質代謝、炎癥反應、氧化應激等諸多因素密切相關。本文總結近年來中藥治療DN方面的研究，可以發現上述藥物能不同程度的改善糖尿病腎病糖代謝和脂質代謝，抑制炎癥反應，減輕氧化應激，減少ECM積聚，緩解腎臟纖維化程度，減少尿蛋白排泄，發揮腎臟保護作用，從而預防和延緩DN的發生發展。雖然中藥在治療DN中獲得了一定進展，但仍存在一些不足，目前僅局限于中藥對疾病的療效的觀察，仍需對作用機制的進一步深入研究。