川芎嗪藥理作用研究進展

田維

(天津紅日藥業股份有限公司，天津)

0 引言

川芎嗪(化學名稱：2，3，5，6-四甲基吡嗪)是從川芎的根莖中提取的一種酰胺類生物堿，其功能為活血化瘀，有抗血小板聚集以及舒張小動脈血管等效果，臨床上可用于治療心腦血管類疾病，如腦血栓形成，腦栓塞等[1]。近年來研究發現川芎嗪還有抗腫瘤、抗炎、調節血糖血脂、保肝、以及保護血管內皮細胞損傷等效果，未來臨床的應用潛力巨大[2]。因此我們對近年來川芎嗪藥理機制的最新研究進行綜述，進一步推動對其的基礎研究和臨床應用。

1 抗腫瘤效果

體外實驗證實，川芎嗪可以阻止人肺癌A549細胞株的增殖，阻滯細胞周期于G1期，并且阻礙細胞侵襲和遷移，下調細胞中β-catenin、c-myc、PCNA和MMP-9蛋白水平，說明其抗腫瘤的藥效機制可能與阻止Wnt信號傳導有關[3]。同樣通過體外試驗也證實川芎嗪可抑制人外陰鱗癌SW962細胞株的增殖、侵襲和遷移，其機制可能為川芎嗪增加抑癌基因PTEN的表達，降低p-AKT和cyclinD1蛋白的表達，從而影響PTEN/AKT/cyclinD1信號通路[4]。此外，川芎嗪還可增強某些抗癌藥物的效果，體外研究表明，使用β-欖香烯對OS-732細胞生長的抑制率為43.3%，而聯用川芎嗪后抑制率可達到75.0%；動物試驗也表明，與單獨使用β-欖香烯相比，與川芎嗪聯用后可使移植性人骨肉瘤裸鼠模型的腫瘤重量和體積分別降低79.8%和76.3%[5]。此外，研究表明，鹽酸川芎嗪與順鉑聯合用藥可以抑制小鼠Lewis肺癌的侵襲和轉移，推測其藥理機制與本藥直接抑制腫瘤細胞侵襲，抑制相關蛋白Twist及N-cadherin的表達，促進黏附分子E-cadherin蛋白表達有關[6]。

2 神經保護效果

研究表明，腹腔注射50g/kg的鹽酸川芎嗪注射液可減輕脂多糖所致大鼠的神經認知障礙，與模型組相比可降低大鼠大腦皮層和海馬區IL-1β和TNF-α的表達，推測其作用機制與川芎嗪加速腦血流灌注，從而抑制炎癥因子的表達有關[7]。此外，采用改良的雙側頸總動脈結扎手術復制小鼠慢性腦缺血的動物模型，腹腔注射30g/kg和80g/kg的川芎嗪注射液可顯著改善小鼠認知功能損傷，增加大腦海馬組織中超氧化物歧化酶的含量，降低丙二醛、TNF-α和IL-1β含量，從而發揮機體的抗氧化能力，減輕炎癥反應，達到降低腦組織的損傷的效果[8]。此外，使用雙側頸總動脈結扎大鼠模型也證明了川芎嗪可通過全面調節BDNF、MCP-1的表達，抑制Bax/Bcl-2和caspase-3的凋亡途徑來降低血管性癡呆的發生，表明川芎嗪可用于神經保護劑[9]。近年來，研究人員還根據中藥配伍與化學藥物拼合原理，將川芎嗪與香豆酸以及肉桂酸進行結構拼合，形成一種新型的川芎嗪-香豆酸、川芎嗪-肉桂酸衍生物，其可顯著抑制氯化鈷損傷PC12細胞的凋亡，緩解其形態損傷，同時還可提高動脈缺血模型大鼠的存活率[10-11]。

3 心臟保護效果

研究表明，川芎嗪對心血管系統具有顯著的保護效果，可通過抑制AngII的水平發揮抗缺血性心律失常作用[12]，而且能夠顯著改善異丙腎上腺素引起的心電圖S-T段偏移，提高抗氧化能力，保護心肌細胞損傷，且其效果具有劑量依賴性[13]。此外，通過建立阿霉素誘導的小鼠心臟損傷模型來考察川芎嗪其保護作用，研究結果表明，川芎嗪可以通過上調p-Akt和p-eNOS的表達，下調cleaved Caspase-3的表達發揮心臟保護作用[14]。在最新的研究中，大劑量的川芎嗪還可通過抑制II型糖尿病大鼠心肌細胞中炎癥因子的含量，降低炎癥相關信號傳導中IKKβ和轉錄因子NF-κB的表達，改善糖尿病性心肌炎的病理進展[15]。

4 肺損傷保護效果

研究表明，川芎還嗪具有改善急性肺功能損傷，保護肺功能的效果。在近年的研究中，通過給予脂多糖復制大鼠急性肺損傷模型后給予川芎嗪治療，可以顯著抑制腫瘤壞死因子α(TNF α) 、白細胞介素β(IL-β)和白細胞介素6(IL-6)等炎性因子的表達[16]，并抑制活性氧的生成，此外其還可以通過上調水通道蛋白1、5的表達改善肺水腫狀態[17]。近期的研究表明，川芎嗪可以通過抑制Sonic Hedgehog(Shh)信號通路，改善由博萊霉素引起的大鼠肺纖維化損傷，這項研究可以為川芎嗪今后治療特發性肺纖維化提供了理論依據[18]。

5 腎臟和骨骼保護效果

研究表明，建立大鼠缺血再灌注性腎損傷模型后給予川芎嗪治療，可以顯著提高機體清除氧自由基的能力，減輕由氧自由基導致的過氧化反應，發揮對腎功能的保護效果，消除急性腎損傷帶來的影響[19]。此外，先前的研究表明川芎嗪對給予高熱量飲食合并注射鏈脲佐菌素誘導的II型糖尿病腎病有顯著的保護效果，推測其機制為降低血糖、增加腎臟組織足細胞相關蛋白的表達，以及降低腎臟組織中P-選擇素的表達，并且抑制晚期糖基化終產物的生成[20]。使用同樣的動物模型進一步的研究表明，其機制還可能與下調高遷移率族蛋白B1的表達及降低糖基化終末產物受體作用有關[21]。

中醫理論認為“腎主身之骨髓”，說明人體骨骼的生長、發育都依賴于腎氣的推動。體外實驗表明，川芎嗪可以促進小鼠成骨細胞株MC3T3-E1的增殖、分化以及I型膠原蛋白的表達，說明川芎嗪對骨骼生長、發育具有一定的積極效果[22]，體內實驗也表明，給予膝關節炎模型大鼠川芎嗪治療后，發現其可以促進大鼠模型關節軟骨中骨形態發生蛋白-2及Smad1蛋白的表達，說明其對關節軟骨退變、軟骨損傷也有一定的預防和修復作用[23]。

6 其他作用

最新的研究表明，川芎嗪可通過增加細胞內超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶濃度，降低丙二醛濃度，抑制過氧化氫引起的大鼠視網膜神經節細胞的氧化，對糖尿病視網膜病變這一糖尿病最常見的微血管并發癥也起到一定的改善效果[24]。同樣，川芎嗪通過其抗氧化作用，降低晚期氧化蛋白產物含量，緩解免疫球蛋白1異常糖基化，對過敏性紫癜也起到很好的療效[25]。此外，川芎嗪可通過調節TNF-α、IL- 6、IL-10的表達，對刀豆蛋白A誘導的實驗性小鼠肝纖維化模型具有顯著的抗纖維化作用[26]。

7 結語

大量國內外研究表明，作為中藥川芎有效成分之一的川芎嗪藥效廣泛，具有抗腫瘤、神經保護、心臟保護、肺損傷保護、腎臟和骨骼保護等多種藥理效果、此外對糖尿病視網膜病變和肝纖維化也有較為明顯的治療效果，對今后川芎嗪更廣泛的臨床應用建立起非常堅實的理論基礎。