精索靜脈曲張與男性不育的研究進展

陳渝龍，梁培禾

(重慶醫科大學附屬第二醫院泌尿外科，重慶)

0 引言

精索靜脈曲張(varicocele，VC)是指精索內靜脈蔓狀靜脈叢的異常伸長、擴張、迂曲，是由于靜脈瓣損傷或缺陷導致血液逆流或者由于其他原因導致的蔓狀靜脈叢回流不通暢而引起的一種病理現象。精索靜脈曲張可以影響睪丸正常生精功能從而導致男性不育已被大多數學者所認可。本文就精索靜脈曲張致男性不育的臨床及病理證據、精索靜脈曲張致男性不育的機制及精索靜脈曲張的手術治療效果及爭論進行綜述，為從事相關專業的臨床醫師提供參考。

1 精索靜脈曲張致男性不育的臨床及病理證據

關于精索靜脈曲張致男性不育的臨床及病理證據有這樣幾項經典研究。1992 年世界衛生組織的發表了一項關于男性不育癥的大規模流行病學研究，調查了共計9034 例男性不育癥患者，其中根據精液分析結果正常與否將患者分為兩組，發現在精液分析異常的這一組中有25.4%的患者存在精索靜脈曲張，而在精液分析正常的另一組里這個比例僅為11.7%；其中還發現精索靜脈曲張的患者伴隨有睪丸體積減少，精子質量受損以及Leydig 細胞分泌功能下降等情況[1]。來自加拿大的一項涉及404 例男性不育癥患者的研究發現，在左側精索靜脈曲張(包括臨床型以及亞臨床型)的男性中，左側睪丸體積明顯均小于右側睪丸體積，在雙側臨床型或雙側亞臨床型的精索靜脈曲張患者，以及無精索靜脈曲張的患者中，則無此現象，提示精索靜脈曲張可導致睪丸體積的減小[2]。有研究證實精索靜脈結扎手術還可以改善睪丸的血供，提示精索靜脈曲張可能通過減少睪丸的血液供應從而導致睪丸生精功能的下降[3]。ABDELRAHIM F 等人在對30 例精索靜脈曲張伴不育癥患者術前術后的雙側睪丸活檢分析中發現，術前睪丸活檢與健康對照組相比，結果顯示精子產生減少，精子成熟過程受到抑制，精子上皮細胞發生脫落，Leydig 細胞體積增加，管狀基底膜增厚，間質血管壁變窄，間質纖維組織沉積增多；而經精索靜脈結扎手術治療后，有22 例患者術后睪丸活檢提示上皮再生，精液分析也提示精子質量發生明顯改善，有18 例患者其Leydig 細胞數量恢復正常[4]。2008 年發表的一項研究也表明精索精索曲張分級與睪丸體積的萎縮程度相關，提示精索靜脈曲張在影響睪丸體積方面存在劑量效應，越為嚴重的精索靜脈曲張，對睪丸功能的影響則越大[5]。

2 精索靜脈曲張致男性不育的機制

睪丸局部溫度升高學說是最經典也是目前最能被大家所接受的機制。陰囊的正常溫度通常較核心體溫低2 攝氏度左右，其較低的溫度可以保證精子的正常產生和成熟，而精索中的動脈與蔓狀靜脈叢形成的溫度逆流交換系統則可以保證陰囊較低的溫度；精索靜脈曲張導致靜脈血液回流不暢則會破壞這一溫度逆流交換系統，從而導致睪丸局部溫度升高，從而影響睪丸生精功能。Naughton 等人在2001 年的一項研究中發現精索靜脈曲張與陰囊溫度的增加相關[6]。此外，Jung 等人證實，精索靜脈曲張伴精子質量異常的患者其陰囊溫度明顯高于精子質量正常的患者，這項研究還發現精索靜脈曲張經治療后睪丸溫度有所降低[7]。Mohit Khera 等人在2008 年的一項研究則證明了睪丸內溫度的升高可導致Leydig 細胞合成睪酮減少，并能使Sertoli 細胞分泌功能下降[8]。

這些年，氧化應激學說逐漸受到越來越多的關注。氧化應激是指機體在遭受有害刺激時，反應性地使體內活性氧(ROS)產生增加，若氧化程度超出機體的清除能力，則可以造成組織損傷。細胞內產生的活性氧主要來自于線粒體，主要是指氧化代謝過程中的一系列中間產物，包括超氧陰離子、羥自由基、過氧化氫以及單線態氧等。生理性的活性氧自由基對于精子的成熟非常重要，精子的獲能和頂體反應都有活性氧自由基的參與[9]。但病理性的活性氧自由基則可以使精子細胞膜發生過氧化或直接對精子DNA 造成損傷導致DNA碎片指數(DFI)增加，從而造成精子形態或功能的異常，jin 進而可能導致男性不育[10,11]。既往研究表明，與無精索靜脈曲張的對照組相比，精索靜脈曲張伴不育癥男性其精子中DNA損傷水平以及氧化應激程度較高[12,13]。發表于2010 年的一項研究通過將大鼠左腎靜脈進行部分結扎來建立精索靜脈曲張動物模型，發現結扎后大鼠精子細胞內超氧陰離子水平顯著升高[14]。SMITH R 等人的一項研究發現在精索靜脈曲張患者當中，DFI 與精子密度、前向活力及正常形態精子比例均呈顯著負相關；同時發現精子DFI 與患者ROS 水平呈顯著正相關，提示精子損傷水平可一定程度上反映氧化應激程度[15]。關于精索靜脈曲張致氧化應激增加的機制，近年來的研究提示瘦素可能在其中起到一定作用。在雄性生殖系統中，瘦素和瘦素受體主要表達于生精細胞和Leydig 細胞，它們具有調節睪丸生殖細胞的增殖和分化的作用。與生育力正常的人群及梗阻性無精子癥患者相比，精索靜脈曲張患者其生殖細胞上瘦素的表達顯著增加，這被認為可能是維持精子發生的補償機制[16]。有研究發現精索靜脈曲張伴不育癥患者，精漿中瘦素水平與精液質量呈負相關關系，這提示瘦素可能會引起生精細胞的功能障礙[17]。而瘦素可以引起氧化應激，如可誘導動脈內皮細胞中的線粒體超氧化物產生[18]，增加肥胖人群的脂質過氧化反應[19]。盡管目前還沒有證據證明瘦素與精索靜脈曲張患者精子細胞內氧化應激增加存在直接關系，但是在精索靜脈曲張患者的Leydig 細胞和生精細胞中瘦素的表達增加，提示瘦素在精索靜脈曲誘導氧化應激過程中可能起到一定作用。8-OHdG(8-羥基脫氧鳥苷)作為生物標志物已被廣泛應用于檢測體內DNA 損傷程度及氧化應激程度[11]。2008 年發表的一項研究招募了30 例年輕的精索靜脈曲張患者，對精索靜脈結扎術前和術后6 個月分別進行常規精液分析，并檢測精子DNA 中8-OHdG 含量，同時利用精子中線粒體DNA 的4977bp 片段的缺失評估氧化應激程度，并測量精漿血漿蛋白硫醇和抗壞血酸水平；結果表明精索靜脈結扎術后精液中線粒體DNA 中4977bp 的缺失及精液DNA中8-OHdG 水平較術前降低，精液中血漿蛋白硫醇和抗壞血酸水平明顯升高，這表明精索靜脈結扎術可改善氧化應激狀態，從而改善精液質量[20]。

近年來的研究發現，一氧化氮(nitric oxide，NO)在精索靜脈曲張導致不育過程中也起著重要作用。在精索靜脈曲張患者當中，可以檢測到精索靜脈內血液中的NO 水平明顯高于外周靜脈血中的NO 水平，這可能是由于靜脈回流受阻引起缺氧，使誘導型NOS 的表達上調來產生更多的NO 以維持睪丸動脈血流[21]。動物實驗則發現，精索靜脈曲張組的大鼠睪丸血中的NO 水平明顯高于對照組[22]。NO 影響睪丸生精功能可能與氧化應激有關。在一些青春期精索靜脈曲張患者中，發現NO 水平的升高伴隨有丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平的升高，而MDA 被認為是氧化應激導致脂質過氧化反應的重要標志物[23]。NO 影響睪丸生精功能也可能與熱誘導的細胞凋亡有關。NO 在熱誘導的細胞凋亡過程中起重要作用[24,25]，研究表明，在iNOS 基因發生無效突變的小鼠模型當中，可以觀察到睪丸重量和精子產生的增加，同時發現生殖細胞獲得了對熱誘導的細胞凋亡作用的部分抗性[26]。

激素水平的異常也與精索靜脈曲張導致不育相關。精索靜脈曲張可降低Leydig 細胞及Sertoli 細胞分泌功能，導致睪酮及抑制素B 分泌減少，睪酮分泌的減少可導致精子成熟障礙，并且可能引起精子凋亡增加；抑制素B 具有強烈的抑制FSH 分泌的作用，故睪酮及抑制素B 的減少還會導致下丘腦-垂體-性腺軸的失衡，這也被認為是精索靜脈曲張導致不育的重要原因之一[27]，同時也有研究提示精索靜脈結扎術后精液質量改善與術后內分泌軸的正?；约安G酮水平的升高相關[28]。

3 精索靜脈曲張的手術治療效果及爭論

精索靜脈結扎手術在改善男性生育力方面具有很大的潛力。CAYAN S 等人在2009 年發表的一篇薈萃分析提到顯微外科精索靜脈結扎組術后懷孕率為41.97%，高于Palomo 手術的37.69%，也高于腹腔鏡手術的30.07%，而同時其復發率以及鞘膜積液發生率也明顯低于其他技術[29]，故而顯微外科精索靜脈結扎術被認為是成人和青少年精索靜脈結扎術的金標準[30]。

既往報道的精索靜脈顯微結扎術后的懷孕率為35-50%[29]，而既往報道未行精索靜脈結扎術的患者其配偶自然懷孕率為13.9%-20%[31,32]。這里提示顯微鏡精索靜脈結扎術可能會提高術后自然懷孕率。當然關于對精索靜脈曲張的手術干預是否可以提高不育男性其配偶的懷孕機率，仍然存在爭議。有的薈萃分析或隨機對照試驗認為精索靜脈結扎術可以提高術后配偶自然懷孕率。如一項薈萃分析納入了五項研究，其中手術治療組共396 例，對照觀察組共131 例，結果顯示治療組的術后懷孕率(33.0%)明顯高于對照組(15.5%)(OR：2.63; 95% CI：1.60-4.33)[33]。發表于歐洲泌尿外科學雜志的一項隨機對照試驗，入組了145 例精索靜脈曲張伴不育癥患者，將其隨機分成觀察組(72 例)及手術治療組(73 例)，其中治療組均接受顯微鏡外環下精索靜脈結扎術；在12 個月的隨訪過程中發現，治療組自然懷孕率為32.9%，而觀察組僅為13.9%[31]。而有些研究支持相反的觀點。2009 年的Cochrane薈萃分析共納入八項隨機對照試驗，仍然認為沒有證據證明手術或栓塞干預精索靜脈曲張可以提高患者配偶的懷孕率(OR：1.10; 95%CI：0.73-1.68)[34]。不過有趣的是Cochrane薈萃分析這幾年的更新在這一問題上的觀點也悄然發生改變，2012 年更新的Cochrane 薈萃分析，較前多納入兩項隨機對照試驗，則認為目前證據表明治療精索靜脈曲張可能會提高懷孕機會，盡管文章認為此證據等級非常低(OR：1.45; 95%CI：1.05-2.05)[35]。不過這個Cochrane 薈萃分析系統的一大缺點是納入了包含有精液分析正?；騺喤R床精索靜脈曲的患者隨機對照試驗[36]。再看一篇發表在歐洲泌尿外科雜志的薈萃分析，納入的4 項隨機對照試驗均為評價臨床型精索靜脈曲張伴少精子癥患者的術后妊娠結局，盡管可以提示治療組輕度優于觀察組，但是由于統計學無顯著性差異(OR：2.23; 95%CI：0.86-5.78，P=0.091)，故也認為沒有發現確切證據可以表明精索靜脈結扎可以改善自然懷孕率[37]。總的來說，關于精索靜脈結扎術是否可以提高術后懷孕率這一問題還需要更多設計科學且精確的臨床實驗來提供更為確切的證據。

肥胖被認為是導致男性不育的一個重要因素，那么肥胖是否會影響精索靜脈結扎術后療效尤其是自然懷孕率則成為本研究的另一個關注點。既往相關研究表明肥胖與精索靜脈曲張可能呈負相關的關系，即體重指數越小的人越容易患有精索靜脈曲張，如Handel LN 等人的一項研究納入了3213 例不育癥男性，其中1093 (34%)例確診有精索靜脈曲張，比較兩組人群的體重指數，發現患有精索靜脈曲張的人群其體重指數顯著低于不患有精索靜脈曲張的人群(P＜0.001)；進一步又根據體重指數將所有不育癥患者分為體重正常、超重、及肥胖三組，計算每組人群精索靜脈曲張患病率，發現體重指數越高其精索靜脈曲張患病率越低[38]。而發表于2015 年的一項研究將167 例精索靜脈曲張患者根據查體分級分為三組，比較各自的體重指數，發現分級程度越高，其體重指數越低，進一步表明體重指數與精索靜脈曲張嚴重程度呈負相關的關系[39]。而肥胖會導致精液質量下降也得到相關研究證實，如Hammoud AO 等人發現少精子癥患病率與體重指數呈正相關關系[40]。發表于2016 年的一項納入有4440 例男性不育癥患者的研究則進一步證實了體重指數與精子體積、精子密度、正常形態精子比例百分率均呈負相關關系[41]。關于肥胖是否會影響精索靜脈結扎術后療效尤其是自然懷孕率，PHAM K N 等人發表于2012 年的一項研究曾對此問題做過闡述，他們將143 例按照體重指數分為體重正常、超重、及肥胖三組，比較三組患者術后其配偶懷孕率，發現無明顯差異，故而得出體重指數與術后懷孕率無關的結論[42]。

既往有研究認為不育時間與術后懷孕率相關，發表于2011 年的研究將183 例患者根據不育時間分為三組(1 到3年，4 到6 年以及大于6 年)，比較各組的術后懷孕率，發現不育時間越長，則術后懷孕率越低[43]。

Kondoh N 等人報道了一個涉及27 例雙側精索靜脈曲張及40 例左側精索靜脈曲張的研究，27 例雙側病變患者均行雙側手術；術后復查精液分析顯示，雙側病變患者術后精子密度較單側病變患者改善較少[44]。SCHERR D 等人發表的一項前瞻性研究，納入了91 例雙側精索曲張患者(左側精索靜脈曲張為Ⅱ級至Ⅲ級，右側精索靜脈曲張Ⅰ級)，其中65 例行雙側手術，26 例則僅行左側手術，結果顯示雙側手術在精液質量的改善程度上較單側手術有著明顯優勢[45]。這一結果提示我們對于雙側病變患者，采取雙側手術可能會是更好的選擇。不過有趣的是2006 年的一項研究，納入了157 例雙側精索靜脈曲張及212 例單側精索靜脈曲張患者，其中雙側病變患者均行雙側手術，發現雙側病變的患者術后其配偶懷孕率高于單側病變的患者(49% vs 36%，P＜0.05)，作者認為這一結果支持精索靜脈曲張對男性生育力的損害是呈劑量效應這一假說[46]。其認為這可能與精索靜脈曲張對男性生育力的損害是不完全可逆的有關，且同時存在時間效應，損害時間越長，精索靜脈曲張造成的損害就越不可逆，從而導致手術的效果就越差。

綜上所述，近幾十年，國內外學者對精索靜脈曲張導致男性不育的機制進行了不同方面的研究探討，但目前關于精索靜脈曲張影響睪丸生精功能從而導致不育的機制仍未完全闡明。對于精索靜脈曲張的手術效果，手術可改善精液質量已得到大多數學者認可，但對于是否能改善術后的懷孕率仍有爭議。