增殖性糖尿病視網膜病變患者圍手術期臨床用藥的研究進展

趙海金，趙夏海，唐雪珊，張瓊芳，楊俊

(廣西梧州市工人醫院眼科，廣西 梧州)

0 引言

增殖性糖尿病視網膜病變(PDR)是糖尿病患者嚴重的眼部并發癥之一。其主要臨床特征為新生血管致使玻璃體視網膜纖維化。其發病機制與炎癥因子的釋放和血管生長因子過度表達等因素有關[1]。糖尿病患者中PDR 發病率約為2.8%[2]，PDR 為糖尿病患者致盲的主要原因之一。PDR 比較常用的治療方法為玻璃體切除聯合全視網膜激光光凝治療。但該治療過程中易出現術中出血、術后再次出血、纖維血管膜殘留、視網膜脫離、醫源性裂孔、黃斑水腫等并發癥均可導致視力失敗甚至視力喪失[3]。目前對于如何確定圍手術期臨床用藥方法以及用藥時機以達到有效減少術中出血、提高術后視力、降低術后再出血率[4]尚未形成統一標準，現針對增殖性糖尿病視網膜病變玻璃體圍手術期臨床用藥方法以及用藥時機研究進展做一綜述，以期為臨床的診療提供參考。

1 不同藥物治療增生性糖尿病視網膜病變

1.1 抗VEGF 藥物

大量臨床實驗表明玻璃體腔內抗VEGF 藥物可抑制新生血管形成，減輕水腫，減少滲出，有利于穩定及提高PDR 患者視力。目前抗血管內皮生長因子(anti - VEGF) 藥物的應用徹底改變了玻璃體視網膜疾病的治療方案，玻璃體腔內注射抗VEGF 藥物治療正逐漸成為主要的治療方法。其中雷珠單抗(Ranibizumab)、康柏西普(Conbercept)、哌加他尼鈉(Pegaptanib)、貝伐單抗(Bevacizumab) 四種抗VEGF 藥物為最常用。

1.1.1 注射用雷珠單抗

雖然抗血管內皮生長因子可以減少新生血管，但其可以引起新生血管機化。雷珠單抗是一種人源化重組抗VEGF 抗體片段，分子量為48kDa。雷珠單抗可以結合并抑制所有已知的具有生物活性的VEGF-A 片段，降低血管的滲透性，防止血管滲漏，抑制新生血管的形成。雷珠單抗是美國食品藥品管理局(FDA)批準其作為眼內注射制劑治療新生血管性的年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)、糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)和視網膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)引起的黃斑水腫。多項研究結果顯示雷珠單抗能減輕黃斑水腫，能快速、持續地改善患者視力且無嚴重并發癥發生[5,6]。RISE 和RIDE 聯合研究發現接受雷珠單抗治療的患者與對照組(盲)注射的患者比較，前者視力及黃斑中心凹厚度明顯改善[7]。REVEAL研究發現單用雷珠單抗治療的患者、雷珠單抗聯合激光治療的患者與單用激光治療的患者比較，前兩者最佳矯正視力均比后者明顯提高[8]。然而，在術前注射雷珠單抗也可能引起一些副作用。

1.1.2 注射用康柏西普

康柏西普是一種VEGF 受體與人免疫球蛋白Fc 段基因重組的融合蛋白，為抗VEGF 藥物家族的新成員。FDA 批準其可用于治療新生血管性AMD、DME 和RVO。康柏西普與VEGF-A、VEGF-B、PLGF 有很高的親和力[9]，而且在玻璃體內的半衰期更長[10-12]，因此，該制劑可能比單獨使用VEGF- A 抑制劑在抗新生血管形成中發揮更有效的作用。大量研究發現PDR 患者圍手術期玻璃體腔內注射康柏西普可有效地降低新生血管的活性并促使其消退，縮短手術時間，減少術中出血及術中術后并發癥的發生率，增加手術的易行性，減少硅油填充率，同時可進一步減輕黃斑水腫，使患者獲得更好的最佳矯正視力，為臨床治療PDR 開辟了一條新途徑[13,14]。

1.2 糖皮質激素

目前臨床常用的糖皮質激素類藥物有曲安奈德，地塞米松和氟輕松三種。其通過淋巴細胞、多形核白細胞、巨噬細胞、血管內皮細胞等發揮眼部抗炎作用，抑制磷脂釋放花生四烯酸，降低血管通透性，抑制上皮細胞的增生及新生血管的形成等。、注射用曲安奈德：曲安奈德(triameinolone acetonide，TA)是一種長效糖皮質激素。曲安奈德在不同狀態眼內的藥物半衰期不同，在未行玻璃體切除手術患者的眼內藥物半衰期為18.6 天，在已行玻璃體切除手術患者的眼內藥物半衰期為3.2天[15]。曲安奈德可抑制細胞免疫，減輕炎癥及早期毛細血管的擴張，維持毛細血管的通透性，穩定血-房水屏障，并且能限制纖維蛋白的滲出，抑制成纖維細胞分化和色素上皮細胞的增殖。曲安奈德藥理機制為通過抑制血管外基質的轉換而誘導血管內皮細胞功能改變或死亡，或間接促進炎癥細胞形成抗血管生成的刺激因子，防止新生血管的形成。Machemer，Yasuo Tano 最先思考并應用曲安奈德進行玻璃體內注射，借助玻璃體腔儲存藥物，治療增生性玻璃體視網膜病變等內眼疾病[16,17]。另外利用振搖后地曲安奈德注射劑為乳白色混懸液特征，在玻璃體切除術中，曲安奈德附著便能清晰顯示透明的玻璃體，術中殘留玻璃體易于被識別，確保玻璃體在簡化手術操作的時侯亦能充分切除干凈。同時可以縮短手術的時間、增強手術的安全性，術后殘留的曲安奈德有利于消退黃斑水腫。目前曲安奈德的應用是術中改善PDR 預后有效措施之一，但是曲安奈德對視網膜的長期影響仍然未知。

2 不同給藥方案治療增生性糖尿病視網膜病變(PDR)

2.1 術前用藥

手術前在玻璃體腔內注射抗VEGF 藥物有利于減少手術中使用眼內電凝、眼內填充物和醫源性損傷，縮短玻璃體切除手術時間，提高患眼術后視力。馬先禎等[18]曾對48 只PDR 眼眼術前5～7d 玻璃體腔注射曲氨奈德0.1mL(40g/L)，治療PDR 效果良好，且無嚴重的并發癥。但該研究在術中玻璃體腔內亦注入曲氨奈德(0.3～0.5mL)，故不能排除術中藥物的作用。大量的研究表明PDR 患者術前玻璃體腔注射雷珠單抗，能有效降低玻璃體切割手術中和術后并發癥的發生率，縮短手術時間，減少術中電凝、眼內填充物的使用率及醫源性裂孔發生率，提高患者的視力[19-21]。胡海濤等對84 例106 只PDR 眼研究表明行PPV 前玻璃體內注射雷珠單抗能顯著地降低黃斑厚度、血清VEGF、人生長停滯特異性蛋白6(GAS6)、人基質細胞衍生因子-1(SDF-1)水平[22]。沈朝蘭等分別于手術前3 天和7 天注射雷珠單抗，結果治療效果無顯著差異[23]。對于抗VEGF 藥物的最佳給藥時機，由于缺乏相關前瞻性研究，仍存在爭議。多個隨機對照臨床研究將圍手術期注藥間隔設定為1-3 周[24-25]。研究表明PDR 患者在行玻璃體切除術之前輔助行康柏西普玻璃體腔內注射，能不同程度地促進視網膜新生血管消退，減少血管中血液成分的滲漏，玻璃體出血快速吸收，降低手術難度。國內林紅[26]、趙學軍[13]、韓文龍[27]等對術前1 周內注射康柏西普聯合玻璃體切除術對PDR 的臨床效果進行了研究分析，表明玻璃體切割術前應用康柏西普可以易化手術操作，縮短手術時間，減少術中出血及醫源性裂孔等術中不良事件的發生，最終達到提高患者視力的目的。有研究發現術前注射康柏西普能明顯降低術后新生血管性青光眼的發生率[28]。目前對糖尿病患者玻璃體切割術前康柏西普用藥時機的選擇尚存在一定的爭議。康柏西普相比雷珠單抗術前注藥輔助玻璃體視網膜手術，二者在視力及黃斑視網膜厚度(CMT)改善方面效果相當[29]。PPV 聯合術前玻璃體腔內注射Lucentis 較術前玻璃體腔內注射TA 更能顯著減少PDR 患者PPV 術中出血量，降低電凝使用率、縮減手術時間，易化手術操作，降低手術難度，提高PDR 患者PPV治療效果[30]。

2.2 術中用藥

曲安奈德注入眼內后其銀白色顆粒可迅速附著于玻璃體皮質及視網膜前膜上形成凝膠狀物質，在玻璃體切除術中可以較清楚地辨認玻璃體，便于較完全地切除玻璃體。李冬育[31]等對415 只眼PDR 手術時應用曲安奈德，術后6 個月觀察，結果發現術中應用曲安奈德染色后有利于玻璃體切除，有效減少術后并發癥及再手術的風險。周琰使等[32]研究發現玻璃體切除手術中應用曲安奈德可通過降低機體t-PA 和u-PA水平及增加PAI-1 水平從而有效控制手術中視網膜出血，縮短手術時間，提高手術安全性。玻璃體切除手術后聯合玻璃體內注射曲安奈德，可以發揮后者抗炎和抗新生血管的作用，減輕黃斑水腫，有利于患者手術后視功能的恢復[33]。Faghihi等[34]研究證實對糖尿病性玻璃體積血患者分別行玻璃體切除術聯合球內注射4mg 曲安奈德與單純玻璃體切除，前者能有效降低術后玻璃體再出血率。葉玲[35]等回顧性分析了60只增生性糖尿病視網膜病變眼的治療，發現玻璃體手術聯合玻璃體內注射治療曲安奈德明顯優于僅進行玻璃體手術，玻璃體內注射曲安奈德可以降低眼內炎癥反應發生及術后眼內纖維素形成。在PDR 患者玻切術畢玻璃體腔注射雷珠單抗同樣也能收到很好的療效，能有效減輕黃斑水腫、減少術后出血等問題。趙明貴[36]等前瞻性研究發現術前或術中雷珠單抗輔助玻璃體切除手術治療較未注射組療效更好，均能顯著降低黃斑中心凹厚度，改善DR 患者視力，顯著降低血清VEGF 水平，減少術中大出血、醫源性視網膜裂孔等并發癥的發生率。陳博[37]等人回顧性分析了12 例嚴重增殖性糖尿病視網膜病變患者的病例發現玻璃體切割術后雷珠單抗注射對嚴重增殖性糖尿病視網膜病變患者有明顯的治療效果，可顯著提高手術成功率及視力，降低糖尿病黃斑水腫的發生率及術中和術后手術并發癥

2.3 術后用藥

玻璃體切除術后輔助行康柏西普玻璃體腔內注射能為PDR 患者帶來獲益。林紅[26]等通過對187 例PDR 患者進行分組研究發現無論是術前、術后或聯合應用康柏西普，治療效果均優于不應用康柏西普，其中術后注射康柏西普治療效果最佳，提示術后應用康柏西普能更加有效地控制晚期出血。另外一項前瞻性隨機對照研究[38]發現，行玻璃體切割術PDR 患者術前和術后注射抗VEGF 藥物比較，術后給藥組其術后玻璃體出血發生率較術前組低。玻璃體切除術中輔助注射抗VEGF 藥物與曲安奈德相比，對手術預后及并發癥尚未有大樣本研究結論。

對于術前、術中及術后臨床用藥的療效比較在學術界尚未形成統一標準。劉莉莉[39]等研究了57 例行玻璃體切除術的PDR 患者，對比了術前注射康柏西普、術前注射雷珠單抗、術畢注射康柏西普、空白對照組這四個組的臨床效果，得出了抗VEGF 藥物術前注射有助于玻璃體切除術效率提高、術畢注射有助于提高手術效果的結論。蔣勝群[40]對比了80 例玻璃體切除術前3-7d 給藥組與玻璃體切除術前畢給藥組的術后療效，說明了兩種給藥方式均可提高患者的視力，術前給藥組手術時間短于術中給藥組，但術前給藥組患者再積血和新生血管發生率均要高于術中給藥組，應針對不同特點的患者制定個性化的治療方案。

綜上所述，增殖性糖尿病視網膜病變玻璃體手術中輔助藥物，可以提高玻璃體切除術的手術效率，提高手術效果。同時也應注意注射輔助藥物不同個體并發癥情況。