骨關節炎治療新藥臨床試驗研究進展

邵華榮 ，金 艷 ，陳 磊 ，薛佳俊 ，劉 飛 *，凌沛學

（1.山東省藥學科學院 生物藥物研究所，山東 濟南 250101；2.山東省生物藥物重點實驗室，山東 濟南250101）

骨關節炎（osteoarthritis，OA）是一種軟骨退行性疾病，發病率和致殘率高，嚴重損害患者的生活自理能力和勞動能力。OA的發生與衰老、肥胖、炎癥、創傷、關節過度使用、代謝障礙及遺傳等因素有關，OA的治療方式由傳統療法，如關節腔注射玻璃酸鈉（sodium hyaluronate，SH），糖皮質激素等，轉向了新型的干預策略，如新型小分子藥物、重組蛋白質類藥物、單抗類藥物及細胞治療等，并開展了一系列臨床研究。本文對OA新藥的臨床研究進展進行了綜述，以冀為OA藥物的開發提供參考。

1 關節腔注射生物制劑

1.1 成纖維細胞生長因子18（fibroblast growth factor，FGF-18）

FGF-18在成年個體中對軟骨細胞具有正向調控作用。一項納入180名Kellgren-Lawrence評分2～3級的OA患者的Ⅰ期臨床試驗評價了重組人源FGF-18（Sprifermin）的安全性及有效性，其中168名患者完成給藥6個月及12個月后進行軟骨厚度檢測。結果顯示Sprifermin組與安慰劑對照組比較，嚴重不良反應和急性炎癥反應的發生率差異無統計學意義，但Sprifermin組軟骨厚度增加，作用呈劑量依賴性[1]。II期臨床試驗納入患者549名，采用隨機、安慰劑對照設計，每6個月或12個月給予一個療程Sprifermin或安慰劑（每周注射1次，連續3周）。2017年美國風濕病學會（American College of Rheumatology，ACR）年會報道了Sprifermin試驗至2年的結果，與安慰劑組比較，每6個月或12個月接受100 μg Sprifermin治療的患者脛股關節厚度有較大改善，后續驗證Sprifermin對OA疼痛和功能改善的試驗仍在進行[2]。

1.2 骨形態發生蛋白7（bone morphogenetic protein，BMP-7）

BMP-7具有較強誘骨活性，可促進細胞蛋白聚糖表達及關節軟骨損傷修復。2010年的一項臨床試驗評價了重組人源BMP-7用于膝OA治療的耐受性。33名患者完成了24周的研究，未發現劑量限制性毒性，骨關節炎指數（Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis index，WOMAC）評分顯示重組人源BMP-7對OA疼痛具有改善作用。雖然此項研究支持重組人源BMP-7的繼續開發，但未再見其用于OA治療的進一步臨床試驗報道[3]。

1.3 白介素1β（interleukin，IL-1β）受體拮抗劑

IL-1β是導致軟骨降解的重要炎癥因子，可誘導蛋白聚糖迅速衰減、降解軟骨及刺激骨吸收[4]。阿那白滯素（Anakinra）為重組人源IL-1β受體拮抗劑，已被批準用于類風濕關節炎治療。一項臨床試驗顯示阿那白滯素用于OA治療具有較好的耐受性，但對OA癥狀的改善作用與安慰劑組差異無統計學意義[5]。另一項試驗顯示，阿那白滯素可顯著減輕前交叉韌帶損傷患者的疼痛癥狀，改善膝關節功能[6]。

1.4 腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）拮抗劑

TNF-α為促炎因子，可促進軟骨丟失。依那西普（Etanercept）為TNF-α拮抗劑，39例中重度膝OA患者給予單次關節腔注射SH或依那西普，依那西普治療患者在第1，2周的疼痛視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）優于SH，但第4周兩者VAS差異無統計學意義[7]。阿達木單抗是人源化TNF-α單克隆抗體，用于OA治療表現出較好的安全性及VAS評分改善，但未見其用于OA的進一步應用開發[8]。

1.5 神經生長因子（nerve growth factor，NGF）抑制劑

在慢性炎癥及疼痛狀態下，體內NGF水平升高，Tanezumab為輝瑞和禮來共同研發的人源NGF單克隆抗體，可選擇性靶向結合NGF，抑制NGF與受體結合，阻止疼痛信號傳遞，無成癮風險。近日輝瑞與禮來公司公開了Tanezumab治療OA的一項III期臨床試驗結果，試驗評估了2種劑量（2.5 mg和5 mg）用于中、重度OA的長期安全性（80周）及16周的療效。結果顯示，與非甾體抗炎藥（NSAID）比較，Tanezumab 5 mg治療組達到了3個臨床終點中的2個，即疼痛和機體功能得到統計學意義的改善，但患者總體評分差異未見統計學意義，2.5 mg劑量組3個臨床終點均達到統計學意義的顯著改善。安全性分析終點包括快速進展性OA（rapidly progressive osteoarthritis，RPOA）、骨折、骨壞死等，80周上述不良反應發生率分別為7.1 %（5 mg）、3.8 %（2.5 mg）、1.5 %（NSAID），尤其3組RPOA發生率分別為6.3 %（5 mg）、3.2 %（2.5 mg）和1.2 %（NSAID）。目前試驗顯示Tanezumab較高的不良反應發生率使其前景不容樂觀[9]。

1.6 低分子量人血清白蛋白

美國Ampio制藥公司開發了一種低分子量人血清白蛋白片段LMWF-5A（Ampion），主要成分為天冬氨酰-丙氨酰二酮哌嗪（DA-DKP，一種環縮二氨酸），可通過抑制T細胞相關促炎性細胞因子的產生減少炎癥[10]。目前的臨床試驗數據表明，注射后第12周，Ampion治療組高達71 %的患者達到了國際OA研究學會（Osteoarthritis Research Society International，OARSI）的關節炎評分（Outcome Measures in Rheumatology，OMERACT）應答標準，其中主要終點疼痛平均減少53 %，功能改善50 %，生活質量改善45 %[11]。LMWF-5A用于OA的治療結果較樂觀，但其長期療效仍需進一步確定，評價LMWF-5A長期安全性的開放標簽延長期III期臨床研究仍在進行。

2 小分子藥物制劑

2.1 SM04690

Wnt/β-catenin信號途徑參與了軟骨細胞和成骨細胞的分化及與軟骨分解代謝相關蛋白酶的生成，在關節塑形中具有重要作用。β-catenin信號通路的過度激活能嚴重抑制軟骨生成，抑制β-catenin信號通路，有助于促進軟骨生成，抑制大鼠關節損傷[12]。SM04690是美國Samumed公司開發的一種靶向Wnt/β-catenin信號途徑的小分子抑制劑，安全性及耐受性良好。2017年的IIa期臨床試驗（n=455）分別對0.03 mg、0.07 mg及0.23 mg劑量的SM04690的療效進行了評價，結果顯示意向性治療人群的臨床結果及關節間隙寬度并未見顯著改善，但在52周時，0.07 mg劑量組單側癥狀患者，WOMAC評分和關節間隙寬度優于對照組[13]。但在上述試驗中，單側患者亞群并未進行預先規定，目前單側患者亞群作為單獨分組評價SM04690安全性和療效的IIb期臨床試驗正在進行[14]。

2.2 GLPG1972/S201086

GLPG1972在動物模型中被證實可靶向含血小板應答蛋白基序的解整聯蛋白樣金屬蛋白酶5（a disintegrin-like and metalloproteinase with thrombospondin motifs 5，ADAMTS-5），ADAMTS-5具有降解細胞外蛋白聚糖的生物學作用，在軟骨退行性病變扮演關鍵角色[15]。I期臨床試驗中，GLPG1972口服后表現出較好的安全性和藥動學性質，且在治療后第14 天，與安慰劑對照組比較，GLPG1972可將軟骨破壞生物標志物丙氨酸-精氨酸-甘氨酸-絲氨酸（alanine-arginineglycine-serine, ARGS）新生抗原表位血漿水平降低約50 %[16]。目前，GLPG1972治療膝OA的52周II期臨床試驗正在進行[17]。

2.3 辣椒素

CNTX-4975為美國Centrexion公司開發的一種可注射高純度反式辣椒素，靶向對產生疼痛刺激具有重要作用的辣椒素受體，關節腔注射用于OA疼痛治療。2017年的II期臨床試驗結果顯示，給藥12周及24周時，與安慰劑對照組比較，接受CNTX-4975單次關節腔注射1 mg治療的患者，WOMAC評分得到顯著改善，尤其是病態肥胖患者及重度OA患者（Kellgren-Lawrence評分2～4級）[18]。目前，CCNTX-4975Ⅲ期臨床試驗正在進行，但CNTX-4975僅適用于OA疼痛的治療，并不能停止或逆轉OA的病理進程。

2.4 曲安奈德

曲安奈德（triamcinolone acetonide，TA）為腎上腺皮質激素類藥物，FDA已批準關節腔注射TA微球（Zilretta）用于OA疼痛治療。Zilretta采用專利基質，設計用于延長TA的OA鎮痛效果[19]。IIa期臨床試驗顯示在第8，10周，Zilretta與TA注射液的疼痛緩解效果差異存在統計學意義，第12周差異無統計學意義[20]。IIb試驗評價了Zilretta單次關節腔注射32 mg和16 mg的療效，與IIa試驗結果相似，第1～11周，Zilretta組日均疼痛（average daily pain，ADP）評分與生理鹽水比較，差異有統計學意義，第12周差異無統計學意義[21]。為期24周的III期試驗中OA患者單次關節腔注射Zilretta、生理鹽水或TA注射液。12周時，Zilretta組與TA組ADP評分差異存在統計學意義，但WOMAC評分、膝關節損傷及OA治療效果（knee injury and osteoarthritis outcome score，KOOS）評分差異較小，可能無臨床意義[22]。因此，與傳統的TA注射劑比較，在短期內（＜12周），Zilretta可能具有更好的止疼效果，但其長效優勢并不十分明確。

2017年一項雙盲試驗評價了TA-SH耦合物（Cingal）治療OA的效果。第26周的WOMAC評分結果顯示，與生理鹽水組比較，Cingal組表現出較好的癥狀緩解效果，但與SH比較，Cingal僅在干預后第1，3周表現出臨床優勢，且差異小于10 %[23]，而與TA單獨應用比較，Cingal并未表現出更好的疼痛緩解作用[24]。

3 細胞治療

3.1 富含血小板血漿

富含血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）是自體全血離心所得的血小板濃縮物，含有可與關節細胞發揮作用的復雜介質環境。PRP最初被FDA批準用于骨移植材料性能處理。Meta分析表明，關節腔注射PRP患者，在6個月及12個月時，較接受生理鹽水或SH注射的患者，WOMAC評分得到顯著改善[25-26]。由于PRP的復雜性及缺乏標準化的臨床試驗，目前難以評判PRP的有效性，仍需標準化、高質量的臨床研究。

3.2 細胞藥物Invossa

TissueGene C（Invossa）為轉導轉化生長因子（transforming growth factor beta 1，TGF-β1）基因的軟骨細胞，已于2017年在韓國批準上市。臨床前研究中，這些經基因修飾的軟骨細胞可在體外表達TGF-β1及II型膠原蛋白，在體內具有形成軟骨的能力[27]。TissueGene C在I期臨床試驗中表現出較好的安全性，II期臨床試驗中，第4周及24周，TissueGene C與生理鹽水組的國際膝關節文獻委員會（International Knee Documentation Committee，IKDC）評分及VAS評分差異無統計學意義，但第12周、52周評分差異有統計學意義[28]。納入163例OA患者（Kellgren-Lawrence評分3級）的III期臨床研究也顯示，第52周時，TissueGene C組的IKDC評分和VAS評分具有較明顯的統計學改善（P＜0.001），第26，39周時，IKDC評分和VAS評分也得到顯著改善，但射線檢測關節腔間隙寬度及整體磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）評分差異無統計學意義，MRI數據的post hoc分析顯示TissueGene C可能小程度提高軟骨厚度[29-30]。

3.3 干細胞

關于干細胞治療OA的研究進展綜述已較多[31-32]，本文不再進行詳述。目前大部分干細胞研究采用自體細胞，雖然并未見關節腔注射自體或異體干細胞造成嚴重副反應的報道，但仍不能忽略其惡性轉化的風險因素[33]。干細胞治療OA作用機制仍不明確，研究多認為干細胞具有分化為軟骨細胞及成骨細胞的潛能，定植于損傷部位發揮再生作用，但近年有研究表明干細胞歸巢受較多因素影響，在受損組織中分化為功能細胞的效率較低[34]。越來越多的學者認為干細胞可能通過釋放生物活性物質介導再生相關的信號轉導，激活或沉默相關基因表達，調節損傷細胞的修復，從而促進組織再生。因此，重視干細胞分泌生物活性物質在關節腔微環境中的作用，將為闡釋干細胞參與損傷軟骨組織再生修復的機制提供新的方向[35]。

4 展望

綜上，多種新的OA治療策略展現出較好的臨床價值，但應仔細權衡其獲益及潛在風險，相關的臨床研究仍需進一步深入。此外，加深對OA進展過程中生理病理變化的基礎研究，有助于為尋找新的OA治療靶點提供思路與方法。