盆腔手術及年齡對子宮內膜異位癥患者輔助生殖妊娠結局的影響

張瑩瑩，楊潔，肖國宏，夏承來

(廣州醫科大學附屬第三醫院生殖醫學中心，廣東省生殖醫學重點實驗室，廣東省普通高校生殖與遺傳重點實驗室，廣東省產科重大疾病重點實驗室，廣州 510150)

子宮內膜異位癥(EMs)通常是指具有活性的子宮內膜組織出現在子宮內膜以外的部位，臨床上以痛經、月經異常、不孕為主要特點，是導致女性不孕的主要原因之一，近幾年發病率呈上升趨勢，其病因至今尚未完全明確[1]，EMs伴不孕癥是目前婦產科及生殖領域臨床治療的難題之一[2]。普通藥物及手術等治療可以在一定程度上改善EMs患者的生育力，但是不同文獻報道對此仍存在爭議，尚需進一步研究證實。影響妊娠率的因素很多，年齡也是其中重要的因素之一。隨著女性年齡的增長，卵泡的數目逐漸減少，性腺激素也變得不敏感，卵巢儲備功能下降[3]，可能會導致卵母細胞和胚胎質量下降及子宮內膜容受性降低等，這些因素都可能影響妊娠結局。本研究回顧性分析有無手術史的不同年齡EMs患者體外受精/卵胞漿內單精子注射-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)的妊娠結局，探討手術及年齡對EMs 患者妊娠結局的影響，為臨床治療提供參考。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2015年5月15日至2017年2月28日在廣州醫科大學附屬第三醫院生殖醫學中心進行IVF/ICSI-ET的1 528 例EMs患者的病例資料(共2 659 個周期)。患者年齡為21～47歲，不孕年限 0.5～21 年。病例納入標準：(1)患者經開腹或B超確診為EMs；(2)激素水平大致正常，月經較規律；(3)雙方染色體正常；(4)傳染病檢查均為陰性。排除標準：(1)子宮畸形；(2)遺傳性及家族性疾病史；(3)夫妻任意一方染色體異常；(4)傳染病檢查陽性。

分組：根據促排卵前是否進行過盆腔手術分為盆腔手術史組(簡稱手術史組，n=1 123例)和無盆腔手術史組(簡稱無手術史組，n=405例)；再根據不同年齡(以35歲為界)分為不同亞組，手術史組中≤35歲組788例，>35歲組335例；無手術史組中≤35歲組235例，>35歲組170例。統計各組實驗室結果，比較有無手術史各組患者的臨床資料和卵巢功能狀況。

二、研究方法

1. 治療方案：本研究納入1 528 例患者，其中手術史組1 123 例，無手術史組405例。1 123例盆腔手術史患者均為經腹腔鏡手術或開腹手術確診。405例無盆腔手術史患者經陰道B超引導下診斷為巧克力囊腫(EMT)。腹腔鏡手術治療：術前對患者進行常規檢查，并于月經干凈后的第3～7天開展手術，手術過程中仔細分離盆腔內粘連，并及時恢復盆腔正常的解剖結構，對于卵巢子宮內膜異位囊腫患者給予囊腫剝除術與縫合術，對于盆腔腹膜異位癥病灶患者給予燒灼術與異位結節切除術，對于輸卵管傘端粘連患者給予粘連松解術，最后采用生理鹽水對腹盆腔進行沖洗，并采用透明質酸鈉防止手術創面粘連。控制性促排卵、黃體支持均按本中心常規[4]進行。

2. 激素水平檢測：所有患者于月經期或黃體酮撤退出血第2～4天晨起空腹采血3 ml，置帶分離膠的無菌試管，待血液凝固后離心，分離血清，測定血清基礎FSH、LH、E2。所有標本均在采血后2 h內進行檢測，并在陰道B超下計算基礎竇卵泡數(AFC)值。

3. 臨床妊娠的確定：于移植后第35天行B超檢查見到孕囊、胚芽和胎心者為臨床妊娠。

4. 觀察指標：FSH、LH、E2、AFC值、臨床妊娠率、流產率；隨訪指標有：臨床妊娠率、流產率。臨床妊娠率=臨床妊娠數/移植周期數×100%，流產率=流產數/患者例數×100%。

三、 統計學處理

結 果

一、手術對EMs患者卵巢功能的影響

兩組患者的體重、身高及不孕年限等一般資料比較均無顯著性差異(P>0.05)，兩組具有可比性。手術史組患者的基礎FSH水平顯著高于無手術史組，而AFC則顯著低于無手術史組(P均<0.05)。而手術史和無手術史兩組患者的基礎E2和LH水平比較無顯著性差異(P>0.05)(表1)。

二、手術對EMs患者臨床妊娠率、流產率的影響

無手術史組的EMs患者總臨床妊娠率顯著高于手術史組(P<0.05)；兩組間流產率比較無顯著性差異(P>0.05)(表2)。

三、手術史組中不同年齡EMs患者激素水平及妊娠結局比較

手術史組中≤35歲患者的基礎FSH、E2值顯著低于>35歲患者，AFC及總臨床妊娠率則顯著高于>35歲患者(P均<0.05)；基礎LH水平和流產率比較無顯著性差異(P>0.05)(表3)。

表1 有無手術史EMs患者卵巢功能各項觀察指標比較(-±s)

注：與手術史組比較，*P<0.05

表2 有無手術史EMs患者臨床妊娠率、流產率比較(%)

注：與手術史組比較，*P<0.05

表3 手術史組不同年齡EMs患者激素水平及妊娠結局比較[(-±s)，%]

注：與≤35歲患者比較，*P<0.05

四、無手術史組中不同年齡EMs患者激素水平及妊娠結局比較

無手術史組中≤35歲患者的基礎FSH值顯著低于>35歲患者，基礎LH值、AFC及總臨床妊娠率顯著高于>35歲患者(P均<0.05)；基礎E2水平和流產率比較無顯著性差異(P>0.05)(表4)。

表4 無手術史組不同年齡EMs患者激素水平及妊娠結局比較[(-±s)，%]

注：與≤35歲患者比較，*P<0.05

討 論

EMs為育齡期女性常見疾病，發病率較高，約占育齡婦女的15%[5]，30%～50%的EMs患者會合并不孕[6]，其原因不明。本中心自2015年5月15日至2017 年2 月28日行輔助生殖技術[除外夫精人工授精(AIH)]的患者共10 644 例(共13 523個移植周期)，其中EMs患者共1 528 例(2 659 個周期)，分別占總病例數及移植周期的14.36%及19.67%。此項數據符合EMs發病率。

目前EMs患者的治療手段臨床上以手術治療和藥物治療為主[7]，而對于EMs患者行手術治療是否能改善其妊娠率，目前仍存在爭議。根據相關文獻報道，EMs經手術治療后，臨床妊娠率、繼續妊娠率和胎兒活產率均較非手術患者高[8]，但也有文獻報道深部內異癥患者行手術治療后，其24個月累積妊娠率并無改善，術前術后分別為23.2%和24.8%。此外，患者還需考慮手術的風險[9]，如術中操作導致卵巢損傷和供血不足，引起卵巢儲備功能下降。手術還可能會影響術后卵巢正常的內分泌功能，可能導致部分患者卵巢早衰[10]。因此，本文探討手術史對EMs患者的卵巢功能及妊娠結局的影響。

輔助生殖技術是近年來對不孕癥的探索和治療過程中迅速發展的一種新技術，輔助生殖治療中，評估卵巢功能尤為重要。卵巢的儲備功能決定了患者所能采用的助孕類型[11-12]。1976 年Sherman等[13]首先報道了FSH隨卵巢功能及受孕能力的降低而升高，在卵巢反應不良患者中水平升高。在臨床中，女性卵巢儲備功能指女性卵巢產生卵母細胞數目和質量的能力[14]，我們可以通過卵細胞相關生理檢查進行評價。目前常用的評價指標主要有基礎E2、FSH、LH、抗苗勒管激素(AMH)、AFC等[15]。臨床上常用自然月經周期第2～4天的血清E2、FSH、LH水平表示其基礎水平。有研究表明，AFC值在一定程度上反映健康卵泡的數目，特別是AFC≤3個時，表明卵巢功能明顯下降[16-17]，因此AFC也納入本研究的指標。

研究中我們對比了有無手術史的EMs患者的卵巢功能，結果顯示有手術史患者的基礎FSH值顯著高于無手術史組，而AFC則顯著低于無手術史組(P<0.05)。而在比較有無手術史的EMs患者總臨床妊娠率時發現，無手術史組的EMs患者總臨床妊娠率顯著高于有手術史組(P<0.05)，流產率的差異均無統計學意義(P>0.05)。結合以上數據我們推斷：盆腔手術會影響EMs患者的卵巢功能，卵巢反應較無手術史組患者差，甚至會導致臨床妊娠率的降低。

IVF/ICSI-ET可以避開不利于受孕的盆腔微環境，是EMs不孕患者的首選治療方案。雖然據相關文獻報道，異位囊腫>3 cm且無手術史的EMs患者在行IVF/ICSI-ET前，建議首選手術治療[18]。但我們結合本中心數據統計分析結果，建議需要行IVF/ICSI-ET治療的EMs患者，無論有無手術史，均應先行取卵，盡量保護原有的卵巢功能，提高胚胎的質量，以提高臨床妊娠率。未達到手術指征的EMs患者暫不建議手術治療，可行保守治療，抑制子宮內膜增生，緩解癥狀[19]，隨后選擇合適時機取卵，根據個體情況進行胚胎移植。而達到手術指征的患者，建議在婦產科及生殖科醫生的專業指導下，盡量爭取取卵術后全胚冷凍后再行手術治療，以提高臨床妊娠率。

此外，我們考慮到年齡對本文研究的影響。隨著女性年齡的增長，卵巢儲備功能下降[3]。有研究表明，女性超過30歲生育能力開始下降，35歲后下降速度加快，妊娠率降低[20-21]。因此本文在對EMs患者臨床妊娠率的研究中，將手術史組、無手術史組再分別按年齡分組(以35歲為界)，結果表明，≤35歲患者的基礎FSH值顯著低于>35歲患者，AFC均值和總妊娠率顯著高于>35歲患者(P<0.05)。提示≤35歲EMs患者的卵巢功能及臨床妊娠率均比>35歲患者好。有文獻報道，女性的卵巢功能和妊娠率隨著年齡增加而降低[3]，其AFC數量也隨之降低，這跟本文的研究結果相符。預測卵巢功能對 EMs患者的臨床治療、促排卵方案的選擇、預防卵巢過度刺激綜合征發生，以及減少患者不必要的經濟和精神損失有重要意義。

因此，結合本文數據結果及文獻復習，我們建議對于需要行IVF/ICSI-ET治療的EMs患者，無論有無手術史，如無禁忌證，建議先行取卵后再考慮手術治療，且在保證生命安全的前提下，均應盡早(最好≤35歲)生育，以保護好卵巢功能，提高胚胎的質量及受孕環境，提高臨床妊娠率。后續還需進一步研究盆腔手術史對EMs患者卵巢儲備功能、助孕妊娠結局的影響。

[1] 樂杰 主編. 婦產科學[M]. 第7版. 北京：人民衛生出版社，2008：444.

[2] DiVasta AD，Laufer MR. The use of gonadotropin releasing hormone analogues in adolescent and young patients with endometriosis[J]. Curr Opin Obstet Gynecol，2013，25：287-292.

[3] 劉穎，姜宏. 基礎FSH/LH比值對IVF-ET臨床結局的預測價值[J]. 生殖醫學雜志，2015，24：551-554.

[4] 康祥錦，丁悅，楊潔，等. 不同輔助生殖助孕技術的妊娠結局比較[J]. 實用醫學雜志，2015，31：2630-2633.

[5] 吳陽珍，方向明.曲普瑞林和孕三烯酮預防子宮內膜異位癥術后復發的效果比較[J]. 中國性科學，2014，24：22-24.

[6] Missmer SA，Hankinson SE，Spiegelman D，et al. Incidence of laparoscopically confirmed endometriosis by demographic，anthropometric，and lifestyle factors[J]. Am J Epidemiol，2004，160：784-796.

[7] 劉華，程曉娥，甘峰.保守手術聯合不同藥物治療子宮內膜異位癥的效果[J]. 實用臨床醫學，2017，18：51-54.

[8] 王宇晗，張麗麗，孫志戩，等. 腹腔鏡卵巢囊腫剔除術止血方式對卵巢功能影響[J]. 中華實用診斷與治療雜志，2011，25：174-175.

[9] Zhang JP，Wu XQ，Yu BX，et al. Effect of long protocol on the outcome of in vitro fertilization-embryo transfer in patients with endometriosis compared with prolonged protocol[J]. J Reprod Contracept，2014，25：81-88.

[10] Tokmak A，Yildirim G，?ztaE，et al. Use of neutrophil-to-lymphocyte ratio combined with CA-125 to distinguish endometriomas from other benign ovarian cysts[J]. Reprod Sci，2016，23：795-802.

[11] 李娟，田蔥，攸毅，等.人工周期治療卵巢儲備功能低下的臨床效果觀察[J]. 河南醫學研究，2015，24：40-42.

[12] Weghofer A，Himaya E，Kushnir VA，et al. The impact of thyroid function and thyroid autoimmunity on embryo quality in women with low functional ovarian reserve：a case-control study[J]. Reprod Biol Endocrinol，2015，13：43.

[13] Sherman BM，West JH，Korenman SG. The menopausal transition：analysis of LH，FSH，estradiol，and progesterone concentrations during menstrual cycles of older women[J]. J Clin Endocrinol Metab，1976，42：629-636.

[14] Pelosi E，Simonsick E，Forabosco A，et al. Dynamics of the ovarian reserve and impact of genetic and epidemiological factors on age of menopause[J]. Biol Reprod，2015，92：130.

[15] Saklamaz A，Calan M，Yilmaz O，et al. Polycystic ovary syndrome is associated with increased osteopontin levels[J]. Eur J Endocrinol，2016，174：415-423.

[16] Douay-Hauser N，Yazbeck C，Walker F，et al. Infertile women with deep and intraperitoneal endometriosis：comparison of fertility outcome according to the extent of surgery[J]. J Minim Invasive Gynecol，2011，18：622-628.

[17] Surrey ES. Endometriosis and assisted reproductive technologies：maximizing outcomes[J]. Semin Reprod Med，2013，31：154-163.

[18] Gelbaya TA，Gordts S，D’Hooghe TM，et al. Management of endometrioma prior to IVF：compliance with ESHRE guidelines[J/OL]. Reprod Biomed Online，2010，21：325-330.

[19] 劉小艷，羅靜雯，楊合榮，等. 3889例左炔諾孕酮宮內緩釋系統臨床應用分析[J]. 實用婦產科雜志，2013，29：376-379.

[20] 葉麗虹，方雅琴，田國琴，等. 腹腔鏡卵巢子宮內膜異位囊腫剝除術聯合使用GnRH-a對卵巢儲備功能的影響[J]. 現代婦產科進展，2014，23：171-174.

[21] Dayal M，Sagar S，Chaurasia A，et al. Anti-mullerian hormone：a new marker of ovarian function[J]. J Obstet Gynaecol India，2014. 64：130-133.