FLOT方案新輔助化療聯合腹腔鏡D2根治術在局部進展期胃癌中的應用及預后價值分析

許雪飛

蘇州市相城人民醫院普外科，蘇州 215131

胃癌是一種兼具高發病率和預后不良的惡性腫瘤，全球超過1/3的胃癌病例在中國，超過一半的病例為局部進展期胃癌[1]。最近研究[2]顯示，與單純手術相比，聯合新輔助化療可提高胃癌療效，改善生存。本研究回顧性分析蘇州市相城人民醫院86例局部進展期胃癌患者病例資料，探討多西紫杉醇、奧沙利鉑、亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)聯合用藥(FLOT)的新輔助化療方案+腹腔鏡下D2根治術對局部進展期胃癌的臨床治療價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2015年1月至2017年12月蘇州市相城人民醫院普外科收治的86例局部進展期胃癌患者的病例資料，根據治療方案分為FLOT方案新輔助化療+腹腔鏡D2手術組(聯合治療組，n=43)和單純腹腔鏡D2手術組(單純手術組，n=43)。本研究經蘇州市相城人民醫院倫理委員會批準(2017倫研批第001)，所有患者均知情并簽署知情同意書。

納入標準：(1)符合AJCC分期(第8版)局部進展期胃癌的診斷標準[3]；(2)有可根治切除機會；(3)體質狀況評分為0～1分；(4)具有影像學可評價病灶；(5)無化療相關禁忌。排除標準：(1)伴遠處轉移的胃癌；(2)合并嚴重感染性病灶；(3)體質狀況評分≥2分；(4)伴有嚴重的心臟、肝臟、腎臟等重要臟器功能不全。

1.2 FLOT新輔助化療方案 第1天24 h內輸注多西紫杉醇50 mg/m2、奧沙利鉑85 mg/m2、亞葉酸鈣200 mg/m2和5-氟尿嘧啶2 600 mg/m2；每14 d為1個周期，腹腔鏡D2手術前行4個周期新輔助化療；如出現NCICTC 4.0標準[4]中的Ⅱ度不良反應，下一周期化療藥物劑量維持不變；出現Ⅲ度不良反應，下一周期化療藥物劑量減少25%，出現Ⅳ度不良反應，下一周期化療藥物劑量減少50%，手術安排在最后一次化療后第4周。

1.3 腹腔鏡D2手術治療方案 根據多學科診療團隊評估，排除手術禁忌證后，均由經驗豐富的胃腸外科手術團隊進行。近端胃癌行經胸食管切除術(Ivor-Lewis手術)并切除近端胃和局部(縱隔和腹部)淋巴結切除術治療1型胃食管交界癌和胃切除術，經食管遠端切除加D2淋巴結清掃術治療2、3型胃食管交界區腫瘤。遠端胃癌，行遠端全胃或次全胃切除術加D2淋巴結清掃術。2組患者術后均按NCCN指南[5]推薦方案行規范的術后輔助治療。

1.4 療效及不良反應評估 每個化療周期前，根據體質量、心電圖及血液學檢查結果對患者進行綜合評估，記錄術后3個月內發生的不良反應，按照NCICTC 4.0標準[4]評估不良反應。

1.5 統計學處理 采用SPSS 19.0進行數據分析，計數資料以n(%)表示，采用χ2檢驗。兩樣本均數的非參數檢驗采用Mann-WhitneyU檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier法，2組間的生存差異采用log-rank檢驗。總生存期(overall survival，OS)定義為從疾病診斷至任何原因引起死亡的時間。檢驗水準(α)為0.05。

2 結 果

2.1 一般資料比較 結果(表1)顯示：2組患者在性別、年齡、腫瘤直徑、部位、分化程度及分期等因素差異無統計學意義。

表1 兩組患者術前臨床特征比較 n (%)

2.2 手術情況及術后病理 結果(表2)顯示：聯合治療組R0切除率高于單純手術組，差異有統計學意義(χ2=5.108，P=0.024)。根據術后病理結果統計：聯合治療組術后的T1+T2分期，N0+N1分期高于單純手術組，差異有統計學意義(χ2=5.677，P=0.017；χ2=10.488，P=0.001)。

2.3 術后不良反應 結果(表3)顯示：聯合治療組與單純手術組的不良反應發生率相近(74.3 %vs55.8%)，兩組差異無統計學意義。

表2 2組患者手術情況及術后病理特征比較

表3 2組患者術后不良反應比較 n (%)

2.4 生存分析結果 結果(圖1)顯示：末次隨訪時間為2020年3月，86例患者中位隨訪時間為54個月。聯合治療組的中位OS為51個月，單純手術組的中位OS為33個月。聯合治療組更有生存優勢，差異有統計學意義(χ2=4.306，P=0.038)。

3 討 論

胃癌的圍手術期系統治療是胃癌綜合治療的重要組成部分，一方面為局部進展期胃癌提供了新的治療模式，另一方面拓展了腹腔鏡技術的應用前景。局部進展期胃癌的綜合治療模式是以手術為核心，聯合術前新輔助治療及術后輔助治療的全新治療策略[6]。術前新輔助化療可達到腫瘤降期、提高手術根治切除率。同時，新輔助化療可減少腫瘤細胞轉移風險，提高患者的長期生存，通過其療效評價分析，可進一步評判新輔助化療方案的藥物敏感性，為術后輔助化療方案的選擇提供參考[7]。

我國學者發起的CLASS-01臨床研究[8]結果顯示，局部進展期胃癌患者行腹腔鏡D2根治術有較好的療效及安全性。近年來隨著腹腔鏡胃癌手術的普及，胃癌的圍手術期治療既可發揮新輔助化療腫瘤降期、提高手術切除率的優勢，又可發揮腹腔鏡手術的微創特色。在此基礎上，仍需思考新輔助化療是否會影響后續手術耐受性、是否存在不良反應增加風險等問題[9]。

MAGIC臨床研究[10]是胃癌圍手術期新輔助化療的首個大型隨機對照研究。該研究納入503例局部晚期可切除的胃癌患者，新輔助化療組在術前、術后給予表阿霉素、順鉑和5-氟尿嘧啶(ECF)方案化療3個周期，結果顯示，新輔助化療組的5年生存率較單純手術組顯著提高(36%vs23%)。最近研究[2]結果顯示，可切除的局部晚期胃癌患者中，圍手術期使用包含多西紫杉醇、奧沙利鉑、亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶(FLOT)化療方案，較ECF方案能顯著延長中位生存期(15個月)，而相關不良事件及住院手術時間差異無統計學意義。本研究中，聯合治療組和單純手術組的基線臨床特征較均一，結果提示，聯合治療組有生存優勢，差異有統計學意義(χ2=4.306，P=0.038)。

上述兩項大型臨床隨機對照研究[2,10]還發現，圍手術期的聯合治療可使腫瘤降期，提高胃癌的R0切除率。國內亦有多項觀察性研究[11-12]結果顯示，胃癌的新輔助化療可降低腫瘤分期，提高腫瘤切除率。最近研究[13]也發現，cT3～4+N1～3期的胃癌患者可能是新輔助化療的潛在獲益人群。本研究中，聯合治療組術后的T1+T2分期，N0+N1分期高于單純手術組，差異有統計學意義。聯合治療組的R0切除率高于單純手術組，差異有統計學意義(χ2=5.108，P=0.024)，結果提示，聯合治療可使腫瘤降期，且提高腫瘤R0切除率。

曾有研究[14]提出，圍手術期新輔助化療可能會增加肝腎功能不全、骨髓抑制等不良反應發生率和患者死亡率。亦有研究[15]發現，新輔助化療可能會加重胃周圍組織脆性，促進組織周圍纖維瘢痕形成，進而增加手術難度和影響術后康復。但經過21 d左右的生理性修復可恢復組織韌性，且未觀察到纖維瘢痕增生。本研究中，手術均安排在新輔助化療后第4周進行。同時術中盡量避免鈍性分離，減少牽拉周圍組織，從而減少因組織脆性增加而引起的潛在出血風險。在術中，應根據膈肌運動，選擇恰當時機離斷胃膈韌帶，從而減少膈肌損傷和引發氣胸的風險。同時，結扎周圍動脈血管時，確保動作輕柔，防止血管撕裂。本研究亦表明，聯合治療組耐受性良好，未增加不良反應發生率。

綜上所述，FLOT方案新輔助化療聯合腹腔鏡D2根治術較僅接受腹腔鏡D2手術治療能有效提高胃癌R0切除率，降低腫瘤分期，延長總生存期，且耐受性好。但今后仍需大型前瞻性隨機對照研究觀察其對遠期生存的影響。