真實世界中50例免疫檢查點抑制劑相關嚴重不良反應分析

艾羅燕, 余一祎， 林瑾儀， 劉紅春， 胡 潔， 高 地， 吳 薇， 金 航， 趙 琳, 孫 穎， 王 妍， 李 倩， 崔越宏， 徐 蓓， 劉天舒*

1.復旦大學附屬中山醫院腫瘤內科，上海 200032 2.復旦大學附屬中山醫院腫瘤防治中心，上海 200032 3.復旦大學附屬中山醫院心內科，上海 200032 4.復旦大學附屬中山醫院消化內科，上海 200032 5.復旦大學附屬中山醫院呼吸內科，上海 200032 6.復旦大學附屬中山醫院皮膚科，上海 200032 7.復旦大學附屬中山醫院藥劑科，上海 200032 8.復旦大學附屬中山醫院放射科，上海 200032 9.復旦大學附屬中山醫院內分泌科，上海 200032 10.復旦大學附屬中山醫院風濕科，上海 200032

近年來，以免疫檢查點抑制劑(immune-checkpoint inhibitors, ICIs)為代表的免疫治療在腫瘤領域取得突破性進展，是繼化療、放療、靶向治療后腫瘤治療的第四大支柱[1]。目前,ICIs已獲得多個晚期實體瘤適應證的批準，包括非小細胞肺癌、胃癌、頭頸部鱗癌、尿路上皮癌、惡性黑素瘤、霍奇金淋巴瘤等，在多腫瘤治療中顯示出良好的前景[1-2]。

目前，使用最廣泛的ICIs是程序性死亡因子-1(programmed death 1，PD-1)及程序性死亡因子配體-1 (programmed death ligand 1，PD-L1)和細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)的抗體。ICIs作用于免疫細胞，通過恢復或加強機體的免疫系統效能殺傷腫瘤細胞[1-3]。因此，這類藥物導致的免疫相關不良事件(immune-related adverse events, irAEs)與傳統化療藥物和靶向藥物差異較大，本質上為免疫系統過度激活導致的炎癥反應[4]，累及多個系統。其中較易受累的器官或系統為皮膚、胃腸道、肝臟、肺及內分泌系統。雖然大部分irAEs為G1、G2級，但G3、G4級不良反應(重癥)常使得免疫治療被迫終止。部分irAEs(如結腸炎、心肌炎、肺炎)處理不及時可能導致患者死亡[5]。

目前irAEs數據大部分來自于臨床試驗，真實世界中irAEs發生情況的報道較少，多以單個病例報道為主。本研究納入2018年6月至2020年6月復旦大學附屬中山醫院收治的50例重型irAEs住院患者，收集并分析其臨床數據，探討真實世界中重型irAEs發生概況，以期提高患者和臨床醫師對irAEs的警惕性和認知程度，及早干預，使患者獲得最大受益。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年6月至2020年6月復旦大學附屬中山醫院收治的重型irAEs住院患者50例。重型irAEs定義為需要住院治療的irAEs患者，包括全部心肌炎患者和G3/G4級肝炎、腸炎、肺炎、原發性腎上腺皮質功能減退、糖尿病和神經系統炎癥患者。納入標準：(1)接受免疫檢查點抑制劑治療；(2)經復旦大學附屬中山醫院免疫藥物不良反應多學科團隊診斷為irAEs；(3)住院治療患者。排除標準：(1)既往病史和治療情況不明確；(2)無法排除其他因素所致不良事件；(3)非疾病治療所需(如社會因素等)入院者。本研究經復旦大學附屬中山醫院倫理委員會批準(B2020-247R)，所有患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 資料收集 收集患者的年齡、性別、累及系統、原發疾病藥物治療、從ICIs應用到首次發病時間和癥狀、肌鈣蛋白(cTnT)量、氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平、左室射血分數、合并其他系統受累、起始激素劑量、其他免疫抑制劑種類、全身糖皮質激素應用情況及轉歸。

2 結 果

2.1 基本情況分析 結果(表1)顯示：50例重型irAEs包括心肌炎、肺炎、腸炎、肝炎、原發性腎上腺皮質功能減退、糖尿病和神經系統炎癥，其中心肌炎19例(38.0%)，占比最大。中位發病年齡為 61歲(28～72歲)，男性33例(66.0%)，PD-1抑制劑聯合化療18例(36.0%)，聯合抗血管治療18例(36.0%)，聯合CTLA-4抑制劑2例(4.0%)。合并其他系統irAEs 19例(38.0%)，其中心肌炎患者最易合并其他系統irAEs ,為15例(78.9%)。全身靜脈使用糖皮質激素45例(90.0%)，好轉出院39例(78.0%)。死亡11例，包括5例心肌炎、5例肝炎和1例肺炎。

表1 50重型irAEs基本情況分析

2.2 中位發病時間分析 結果(圖1)顯示：總體重型irAEs中位發病時間為6周(0.5～63周)，除原發性腎上腺皮質功能減退發病中位時間為14.5周，糖尿病為63周，其他均在6周內，提示重型irAEs患者大多在首次用藥1～2周期內發病。

圖1 各系統重型 irAEs從用藥到首次發病中位時間

2.3 PD-1抑制劑使用情況 結果(表2)顯示：納武利尤單抗導致心肌炎發生率比較低。不同廠商來源的PD-1抑制劑導致的其他重型irAEs并無明顯區別。

表2 50例重型irAEs患者不同PD-1抑制劑使用情況

2.4 預后影響因素分析 結果(表3)顯示：死亡患者較好轉者激素應用劑量更大[(267.27±190.22)vs(105.38±145.49)mg，P=0.021]，聯合應用其他免疫抑制劑比例更高(10.0%vs6.0%，P=0.000)，提示對于重型irAEs患者，即使臨床積極干預，預后仍不佳。在性別、年齡、發病距離首次用藥時間、是否合并抗血管治療及是否合并其他系統irAEs等差異均無統計學意義。

表3 好轉和死亡患者基本情況分析

2.5 重型irAEs心肌炎分析 結果(表4)顯示：心肌炎患者中男性占53%，中位年齡為64歲(28～71歲)，中位發病時間為4周(0.5～36周)，半數患者無明顯癥狀，有癥狀者多表現為氣促、乏力、胸痛等。如表3所示，心肌炎患者多合并其他系統受累，以甲狀腺炎、肌炎、皮疹為主。89.5%(17例)患者全身使用激素，其中50%患者激素劑量大于2 mg·kg-1·d-1, 31.5%(6例)患者初始使用甲強龍500 mg/d沖擊治療。42.1%(8例)患者除糖皮質激素外，聯合應用其他免疫抑制，主要有丙種球蛋白、托法替布、英夫利昔單抗，其中1例患者進行血漿置換。73.7%(14例)患者好轉，26.3%(5例)患者死亡。5例死亡患者中激素使用劑量均至少為2 mg·kg-1·d-1，3例患者聯合應用其他免疫抑制劑。

表4 19例心肌炎患者基本情況

結果(圖2)顯示：相比于好轉組，心肌炎死亡患者的NT-proBNP和cTnT明顯升高(12 844vs479.7 pg/mL，P=0.000 6；0.928vs0.233 ng/mL,P=0.006 4)。但左室射血分數差異無統計學意義(62.75%vs65.11%，P=0.348 2)。因此，cTnT和NT-proBNP升高是心肌炎預后不良的指征。

圖2 心肌炎死亡和好轉患者cTnT、NT-proBNP和左室射血分數比較

3 討 論

隨著ICIs的廣泛應用，臨床醫師應充分了解其相關不良反應。既往irAEs數據大部分來自臨床試驗、meta分析及單個病例或病例系列報道，真實世界中irAEs發生情況報道很少。本研究為國內真實世界中較大病例數重型irAEs的分析報告。本研究納入患者均為重癥患者，且近半數為心肌炎，好轉率78%，說明總體上糖皮質激素治療對重型irAEs相對有效，但部分患者預后仍較差。死亡患者中糖皮質激素已是大劑量，且超過半數患者加用其他免疫抑制劑，仍難以挽回，提示進一步研究irAEs的發病機制，開發更有效的藥物是未來研究方向。

抗PD-1治療多發生肺炎、甲狀腺功能減退、白癜風和關節痛，而抗CTLA-4單藥治療最常見的是結腸炎/腹瀉，垂體炎和皮疹也多見于CTLA-4治療[6]。大部分irAEs癥狀較輕，但心肌炎、部分肺炎、肝炎、結腸炎和神經系統毒性有致命可能。在既往臨床試驗[4]中，超過13%的PD-1單藥治療患者因發生重型irAEs而停止免疫治療。

一項包含112個ICIs臨床試驗19 217病例的meta分析[5]顯示,抗PD-1、PD-L1、CTLA-4和聯合治療引起致命性irAEs發生率分別為0.36%、0.38%、1.08%和1.23%。研究[5]顯示，2009至2018年Vigilyze數據庫中收錄的613例致死性irAEs中，70%抗CTLA-4導致的irAEs死亡事件為結腸炎，抗PD-1/PD-L1的主要致死性irAEs為肺炎、肝炎、神經毒性和心肌炎。與該報道一致，本研究死亡病例中心肌炎占全部病例的45.5%(5/11)，肝炎占45.5%(5/11)，肺炎占9%(1/11)，為重型irAEs主要致死原因。

發作時間上，irAEs既可即刻發生，亦可延長至2年后[7]。大部分irAEs發生在首次用藥后1～2個月[8-9]。重型irAEs發生時間也相對較早，聯合治療通常為首次用藥的14.5 d，單藥平均發作時間為40 d。一項包含7個國際多中心研究[5]報道，發生致死性irAEs中位發病時間為起始治療后15 d。本研究總體發病時間為6周，處于既往報道時間內。本研究中死亡患者較好轉患者發病距離首次應用時間縮短一半[(5.6±6.19)vs(11.10±12.44)周]，差異無統計學意義，可能與病例數相對較少有關。在分析導致各系統重型irAEs的不同廠商PD-1抑制劑時發現，除納武利尤單抗可能不易發生心肌炎外，其余并無差別，可能也與病例數相對較少有關。替雷利珠發生重型irAEs相對較少，可能與其較晚進入臨床應用有關。

通常認為irAEs不可預測。PD-1/PD-L1抑制劑聯合CTLA-4抑制劑增加irAEs的發生風險，尤其是結腸炎的發生[10]。本研究納入的3例結腸炎患者，有1例為CTLA-4抑制劑聯合PD-1抑制劑。最近一項研究[11]表明，炎癥性腸病患者應用ICIs，胃腸道irAEs發生率為41%，遠高于正常組的11%。本研究中有6例患者既往有風濕免疫系統疾病病史或自身抗體陽性，提示這部分人可能體內存在更低的免疫調定點，更易發生irAEs，但仍需更大樣本量的研究數據支持。

ICIs相關性心肌炎為罕見并發癥，目前報道發病率為0.09%～1.14%[12-13]，推測實際發病率更高。本研究心肌炎患者19例，與本研究納入標準為重型irAEs及本中心成立國內首家irAEs多學科診療門診有關。本研究心肌炎患者的中位發病時間為4周，與國際上報道的心肌炎中位發病時間27 d[14]和34 d[13]吻合，提示心肌炎發病時間較早。有研究[14]分析101例心肌炎患者發現，25%合并肌炎，10%合并重癥肌無力，4%合并結腸炎。本研究也發現，與其他系統irAEs通常單個系統受累不同，心肌炎患者易合并肌炎、肝炎和甲狀腺功能減低。通常重癥患者入院表現為肌鈣蛋白、肌紅蛋白、肌酸激酶、轉氨酶、NT-proBNP明顯升高。且發病時間往往較早，ICIs用藥1個周期后即可發病。心肌炎死亡率則高達35%～50%[13～18]。即使早期干預，積極治療，病死率仍可高達23%[19]。本中心處理心肌炎經驗相對豐富，病死率仍為26.3%，與已有報道[19]一致。另外，本研究發現，死亡患者肌鈣蛋白和NT-proBNP均明顯高于好轉患者，而兩者間左室射血分數無明顯差異。上述101例心肌炎患者中亦發現，cTnT≥1.5 ng/mL時發生嚴重心血管不良事件的風險增加4倍(95% CI 1.5～10.9，P=0.003)，但該研究并未發現NT-proBNP/BNP在2組間有差異[13]。

目前認為，何種人群會發生irAEs不可預測，早期識別并采取強有力的控制措施是管理irAEs的關鍵。未來需要在多學科治療模式的基礎上，積極探索發病機制、預測危險人群及綜合管理[20]。另外，免疫抑制劑治療相對安全，重癥irAEs發生率相對較低，臨床醫師在提高irAEs意識的同時，不需要因此降低此類有效藥物的臨床使用。由于本研究為真實世界中irAEs單中心回顧性分析，相對于大型臨床試驗及高質量meta分析而言，病例數仍相對較少，存在一定偏倚，后續本中心將前瞻性設計分析真實世界中irAEs的發生情況，為irAEs的更優化管理及有關部門制定指南提供數據支持。