術后認知功能障礙與中樞神經炎癥相關機制研究進展

李廣黔 綜述，范 丹 審校

(1.電子科技大學醫學院，四川 成都 6100002；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院麻醉科，四川 成都 610072)

術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfuncition，POCD)是麻醉手術后常見并發癥之一，指術后患者出現的認知功能減退，包括記憶力、理解能力和注意力低下[1]?，F有理論提出將麻醉和手術后出現的認知改變歸類到神經認知障礙，POCD更名為圍術期神經認知障礙(perioperative neurocognintive disorders，PND)，這將有利于臨床統一診斷標準和不同領域之間的交流[2]，目前亦可沿用POCD這一概念。POCD在老年患者中較為常見，且認知功能損傷也更嚴重和持久，這可能是由于衰老引起的病理生理變化，機體應付外來刺激的能力下降，比如藥物動力學特征隨著年齡增長而發生改變(如藥物清除率降低、半衰期延長等)[3]。ISPOCD在1998年的一項研究顯示，非心臟手術后一周，POCD的發生率為25.8%，術后3個月仍有9.9%患者存在認知功能障礙，甚至有1%的患者癥狀持續一年以上[4]。POCD的發生會導致患者住院時間延長、增加醫療費用，嚴重影響患者術后生活質量，甚至會增加術后發病率和死亡率，給家庭和社會帶來沉重負擔。全球統計數據顯示，在2012年有接近3.1億人接受手術治療，而且預計在8年后，患者數量將上漲38%[5]。隨著人口數量增長和老齡化進程加快，對POCD的病理機制及防治研究迫在眉睫。

1 POCD與炎癥反應

POCD是包括患者自身相關和手術麻醉相關在內的多方面因素相互作用的結果，關于其病理機制現有多個假說，主要包含中樞神經炎癥、膽堿能神經系統功能減退、神經細胞凋亡和氧化應激損傷等，其中神經炎癥被認為在POCD發生發展過程中起關鍵作用[5，6]。無菌手術會導致炎癥反應，激活外周免疫系統，釋放一系列炎癥因子，外周免疫信號傳入腦內，打破中樞免疫系統的平衡穩態，對認知功能產生有害影響。

1.1 外周炎癥反應無菌手術創傷會導致局部細胞壞死或損傷，然后釋放出包括高遷移率族蛋白B1(HMGB1)在內的多種傷害相關模式因子(damage associated molecular patterns，DAMPs)到細胞外，HMGB1與模式相關受體(pattern recognition receptors，PPRs)結合，活化和招募外周巨噬細胞和單核細胞至損傷部位，胞內NF-κB通路被激活，促進外周免疫細胞合成釋放炎癥細胞因子，如IL-1β、IL-6、TNF-α和活性氧等[7]。Hovens等在動物研究中發現，術后12 h外周血清中IL-6顯著升高，而且水迷宮(MWM)探索性行為出現障礙[8]。HMGB1是一種高度保守的核蛋白，在急性損傷反應中起重要作用。臨床和動物研究均顯示，術后HMGB1濃度上調，而抑制HMGB1活性能夠保護組織免受損傷[9]，減輕外周炎癥反應，改善術后認知功能減退。值得注意的是，有研究發現，手術創傷不僅會導致外周HMGB1濃度上調，在海馬組織內HMGB1及其受體(晚期糖基化終末產物受體，RAGE)的表達也上調，而且海馬內HMGB1的表達可能參與了血腦屏障完整性損傷[10]。

1.2 外周炎癥介質進入中樞神經系統傳統理論認為，由于中樞神經系統(central nerve system，CNS)存在血腦屏障(blood brain barrier，BBB)及血腦脊液屏障(blood-CSF barrier)，缺乏明顯淋巴系統，所以大腦是一個免疫豁免的器官，不會受外周免疫系統影響，但是最近的研究成果推翻了這一假說。首先，Iliff[11]等發現了腦淋巴管通路的存在，弗吉尼亞大學神經科學系發現，中樞神經系統內存在的腦膜淋巴管可以與外周免疫系統相互交流[12]。此外，BBB通透性在病理情況下會發生變化，急性肝衰竭動物模型和臨床患者中均發現BBB透過性增加，BBB上緊密連接蛋白表達下調，這可能與外周血清TNF-α增加有關。麻醉手術創傷后，BBB完整性受損，海馬HMGB1、TNF-α和IL-1β表達上調，海馬相關學習記憶能力受損[10]。因此，術后外周短時間內釋放的大量炎癥因子可以通過影響BBB腦毛細血管內皮細胞上連接蛋白的表達而破壞BBB完整性，炎癥因子直接進入中樞系統內，活化中樞免疫細胞。外周免疫信號還可以通過迷走神經傳入大腦，迷走神經感覺神經元能表達IL-1受體mRNA和前列腺素受體，外周炎癥介質與迷走神經傳入神經纖維上相關受體結合，激活CNS內免疫反應[13]。除此之外，外周炎癥介質可以從BBB不連續區域進入CNS，比如心室周圍器官和脈絡膜叢[14]。最近有研究表示，部分骨髓源型單核細胞(BM-DMs)能夠從BBB受損區域進入CNS，與中樞神經系統固有免疫細胞-小膠質細胞相互作用，小膠質細胞活化后啟動中樞神經炎癥反應，損傷海馬神經元，造成認知功能紊亂[15]。

1.3 小膠質細胞與神經炎癥外周免疫信號通過神經和體液途徑傳入CNS，激活中樞常駐免疫細胞-小膠質細胞，激活的小膠質細胞迅速發生形態和功能轉變，合成釋放炎癥因子、細胞因子和氧自由基等。海馬是學習記憶形成和鞏固的關鍵腦區，由于多種模式識別受體在該區域高度表達，比如IL-1β受體和TNF-α受體，所以當中樞炎癥因子過度表達，會直接或間接損傷海馬神經元，導致認知功能受損。

小膠質細胞起源于卵黃囊，在胚胎8.5～9天開始形成，出生后早期開始增殖并遷徙入腦，通過自我更新維持總體細胞數量穩定[16]。小膠質細胞相當于中樞神經系統巨噬細胞，在成年人腦細胞中，小膠質細胞占0.5%～16.6%；在小鼠腦內，小膠質細胞占小鼠腦內膠質細胞的5%～12%。小膠質細胞在促進腦發育、維持腦內穩態和腦功能方面發揮重要作用[16]。小膠質細胞在應激反應中起雙重作用，適當激活的小膠質細胞能夠吞噬細胞碎片、分泌抗炎因子(如IL-10)和神經營養因子(如腦源性神經營養因子Brain-derived neurolmphic factor，BDNF)來幫助損傷修復，然而過度活化的小膠質細胞會釋放促炎癥細胞介質，加重炎癥反應，進一步損傷組織[17]。小膠質細胞是腦內炎性因子的主要來源，過量釋放的炎癥因子可以反過來激活小膠質細胞，形成惡性循環，加重炎癥損傷[17]。CNS內小膠質細胞活化是多相的，主要分為兩種形式：①經典激活，即M1型活化，特征是產生炎癥因子和ROS、NO；②替代激活，即M2型活化，特征是釋放抗炎因子和多種神經營養因子。小膠質細胞的表型轉換取決于疾病的狀態和嚴重程度以及所處環境的改變，在適當的時間窗內調控M1/M2型轉換可能可以改善POCD，比如白藜蘆醇通過調控M1/M2型激活，促進抗炎性M2型活化，減輕神經炎癥[18]。神經元合成的CD200與小膠質細胞表面CD200R結合能控制小膠質細胞活化程度，大鼠部分肝切除手術研究發現，手術創傷導致小膠質細胞過度活化的原因可能是海馬CD200表達下調[19]。

1.4 神經炎癥與認知功能損傷手術后神經炎癥對多個大腦區域產生有害影響，導致其結構和功能發生變化，其中海馬是學習記憶形成最重要的腦區，也是最易受外界干擾的組織區域，因此海馬是POCD研究的主要腦區。長時程增強(long-term potentiation，LTP)是突觸可塑性的表現形式之一，是學習和長期記憶形成的基礎，術后CNS內大量促炎應因子會抑制LTP形成，可能是由于炎癥介質抑制BDNF/TrkB信號通路而導致的[8]，BDNF可以通過調節突觸上蛋白的形成和修飾過程來對突觸可塑性產生影響[20]。成年哺乳動物海馬體的齒狀回內儲存的再生神經元對學習和記憶形成非常重要，然而促炎性因子會抑制海馬神經元形成，抑制與學習和記憶功能相關的海馬形態可塑性[21]，導致認知功能障礙。此外，有研究顯示，神經炎癥反應產生的有害物質會導致神經元凋亡[22]，抑制學習記憶過程。

綜上所述，神經炎癥反應會打破神經系統內免疫調節，釋放過多的炎癥介質導致突觸功能障礙、神經元凋亡以及抑制神經發生過程，同時抑制神經營養因子的表達而對認知功能產生有害影響。

2 POCD炎癥相關防治研究

目前普遍認為中樞神經炎癥是POCD發生發展的關鍵因素，因此有大量研究試圖通過減少促炎性因子產生或是增強機體抗炎活性，控制神經炎癥，進而改善術后認知功能減退，提高患者術后生活質量，為家庭和社會減輕負擔。

2.1 環氧化酶-2(COX-2)抑制劑COX-2能催化花生四希酸轉變為前列腺素，后者會損害BBB完整性，將外周炎癥信號傳入中樞神經系統[23]，而且前列腺素E2與受體EP3結合之后會抑制突觸可塑性相關蛋白的表達[24]，因此，選擇性抑制COX-2活性是改善認知功能減退的治療靶點之一。研究發現COX-2抑制劑─塞來昔布，能夠降低全膝關節置換術后一周POCD的發病率，顯著抑制IL-1β、TNF-α和S100β表達，在一定程度上減輕認知功能減退[25]；臨床研究發現，帕瑞昔布也可能是POCD的潛在治療藥物[26]。

2.2 增強膽堿能系統抗炎活性膽堿能系統通過釋放乙酰膽堿抑制炎性因子的合成，調控炎癥反應，然而手術創傷和麻醉會抑制中樞膽堿能系統活性，加重神經炎癥反應，對學習和記憶功能產生有害影響[27]。中樞α7煙堿乙酰膽堿受體(α7nAChR)是膽堿能抗炎通路的重要調節因素，有研究發現，使用該受體的正向變構調節劑(PNU120596)能夠減輕術后神經炎癥，改善認知功能損傷[28]。

2.3 調控小膠質細胞活化過度活化的小膠質細胞是CNS內神經炎癥的主要來源，因此通過不同方式調控小膠質細胞的活化，減少神經毒性物質的產生可能是POCD的有效防治方案。米諾環素是一種第二代四環素，能夠通過血腦屏障，動物研究發現術前給予米諾環素能夠抑制小膠質細胞過度活化，減少促炎性因子釋放，發揮神經保護作用[29]；小膠質細胞活化具有可塑性，白藜蘆醇能調控脂多糖處理的小膠質細胞M2型活化，促進抗炎性因子的表達，而且白藜蘆醇能夠穿過BBB，因此有望成為POCD的防治藥物[18]。

其他抗炎治療藥物，如右旋美托咪定是一種α2-腎上腺素受體激動劑，多項研究中證實其具有抗炎、抗凋亡作用，右旋美托咪定可以通過上調cAMP-PKA-CERB信號通路，減輕手術創傷導致的海馬炎癥反應，改善POCD[30]。

3 總結與展望

POCD的病理機制尚不明確，可能涉及基因、手術創傷、缺血缺氧、鈣離子穩態失調、中樞膽堿能系統功能降低、炎癥反應等多個方面，其中神經炎癥是一個最關鍵節點，因此以神經炎癥為治療靶點可能會最大程度的改善POCD，比如調控小膠質細胞活化、增強膽堿能抗炎活性以及環氧化酶-2抑制劑等?，F有的潛在防治研究雖然在動物實驗取得了進展，但仍然需要進一步臨床研究結果證實。中樞炎癥反應程度與手術創傷大小相關，因此外科手術可以通過盡量采取微創術式縮短手術時間，術中避免缺血缺氧和提供足夠的營養支持，術后給予合理的鎮痛治療，術前使用褪黑素調節患者晝夜節律等方式減輕POCD的發生。除了藥物防治外，術后適當的活動和朋友家人的陪伴能幫助患者康復，也許也可以減輕患者認知障礙的發生。