近紅外腦功能成像在重復經顱磁刺激治療腦卒中后輕度認知功能障礙的應用

張穎彬 莫林宏 聶憶秋 劉愛賢

(首都醫科大學附屬北京康復醫院神經康復中心,北京 100043)

腦卒中后輕度認知功能障礙，即非癡呆型血管性認知障礙(vascular cognitive impairment no dementia，VCIND)，是指認知功能出現一定損害，但未達到癡呆診斷標準[1]。對VCIND進行有效識別并干預，對降低癡呆發病率有重大意義[2]。

重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)能夠誘導中樞神經系統重塑，調控刺激部位以及遠隔區域的神經功能[3-4]。rTMS治療認知障礙的機制尚不明確。基于脫氧血紅蛋白(deoxyhemoglobin，Dcoxy-Hb)和氧合血紅蛋白(oxyhemoglobin，Oxy-Hb)等多項指標，近紅外腦功能成像技術(functional near-infrared spectroscopy，fNIRS)能夠有效檢測與神經元活動、細胞能量代謝以及血液動力學相關的大腦功能[5-6]。本實驗通過對高頻rTMS治療VCIND患者進行fNIRS測試進行療效觀察并探討作用機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年1月至2019年6月在首都醫科大學附屬北京康復醫院神經康復中心收治的VCIND[7]患者60例為研究對象，其中男性35例，女性25例，平均年齡(49.12±9.86) 歲，平均病程(50.42±28.52) d。納入標準：①首次發病，通過頭部CT或MRI檢查證實存在腦血管病變。②病程<180 d；③年齡18～75歲；④右利手；⑤受教育程度為初中及以上；⑥認知功能損害與腦血管病直接相關，用簡易精神狀態檢查量表(Mini-mental Status Examination，MMSE)[7]評估，并且21分≤MMSE評分≤26分；⑥受試者自愿參加，并配合治療及檢查；⑦患者及家屬簽署知情同意書。本研究通過首都醫科大學附屬北京康復醫院倫理委員會審查，倫理審批號2018007。排除標準：①其他疾病所致的認知功能障礙；②病情不平穩；③既往有腦血管病、癲癇、惡性腫瘤和精神病史以及其他原因(如大量飲酒、濫用藥物等)所致的認知障礙；④并發其他嚴重軀體疾病；⑤存在嚴重理解力、視力、聽力、語言障礙；⑥存在rTMS治療禁忌證。根據組間基本特征均衡的原則分為rTMS組與對照組，每組各30例。

1.2 治療方法

兩組患者均給予相同藥物及康復治療，rTMS組接受高頻rTMS治療。藥物治療為控制血壓、血糖、預防合并癥等治療，均不給予改善認知功能的藥物。康復治療包括：(1)偏癱肢體運動功能訓練；(2)日常生活活動(activities of daily living，ADL)能力訓練；(3)認知功能訓練：①注意力：劃銷訓練、視物追蹤等；②定向力：利用日歷、卡片、參觀簡易房間進行時間、空間定向力訓練；③空間結構能力：復制時鐘，臨摹實驗等；④記憶力：內和外的記憶輔助法；⑤計算力：數字游戲及作業訓練；⑥執行能力：物品分類、折紙、排列數字訓練；⑦語音及交流能力訓練。上述3項康復訓練每日訓練1次，每次90 min，每周5 d，共8周。rTMS組接受高頻rTMS治療：采用Magstim公司YRD-CCY-I型直徑70 mm的8字線圈的經顱磁刺激儀，刺激左側前額葉背外側，刺激頻率15 Hz，磁場強度為誘發拇短展肌運動閾值的80%，刺激20 min，每次3 000個刺激脈沖，每日1次，每周5 d，共8周。

1.3 評定及測試

兩組患者在治療前(T0)、治療后4周(T1)和治療8周后(T2)均進行MMSE、蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment Scale，MoCA)評估以及近紅外腦功能成像(functional near-infrared spectroscopy，fNIRS)測試。fNIRS使用日立公司ETG-4000型腦功能成像儀，額葉22個通道(CH1～CH22)，包含7個探測器和8個發射器，佩戴時發射光極位于Fp點上。測量深度為2～3 cm大腦前額葉部位，信號采集頻率為10 Hz。患者在進行言語流暢性任務(verbal fluency test，VFT)時采集前額葉Oxy-Hb和Deoxy-Hb濃度，完成4次任務，計算平均值。VFT分為4個部分,任務前期：受試者靜坐，注視其前70 cm處電腦屏幕上的10 cm×10 cm的十字標，時間為10 s。等待期：時間為40 s，要求患者發聲從1數到5并注視十字標。任務期：要求患者用每隔20 s出現的漢字無限制組詞，共3個漢字。任務后期：要求患者繼續從1數到5，并注視十字標，時間為20 s[8]。采集在安靜避光的環境中進行。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 一般資料比較

分組后兩組患者年齡、性別、受累半球、平均受教育年限、平均病程等基本特征比較，差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of clinical date between two groups

2.2 治療前后MMSE、MoCA比較

兩組患者在治療前(T0)和治療4周(T1)時MMSE、MoCA比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組MMSE、MoCA均有所升高，但治療后8周(T2)時rTMS組MMSE、MoCA均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)，詳見表2。

表2 兩組患者治療前后MMSE、MoCA的比較Tab.2 Comparison of MMSE，MoCA between two groups before and after treatment

2.3 Oxy-Hb濃度治療前、后任務期和達峰時間比較

兩組患者治療前(T0)和治療4周(T1)時任務期Oxy-Hb濃度和Oxy-Hb濃度達峰時間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組Oxy-Hb濃度有所升高，Oxy-Hb濃度達峰時間有所降低，但治療后治療8周(T2)時，rTMS組任務期Oxy-Hb濃度明顯高于對照組，rTMS組任務期Oxy-Hb濃度達峰時間顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)，詳見表3。

表3 Oxy-Hb濃度兩組患者治療前后任務期和達峰時間比較 Tab.3 Comparison of Oxy-Hb concentration，peak time of concentration between two groups before and after treatment

2.4 任務期Oxy-Hb濃度與MMSE、MoCA評分的相關性

rTMS組中任務期Oxy-Hb濃度越大，MMSE和MoCA評分越高，任務期Oxy-Hb濃度與MMSE(r=0.791，P<0.001)、MoCA評分(r=0.793，P<0.001)呈正相關。

3 討論

VCIND病情較為隱匿，常伴有注意力、執行功能、視空間與學習等多個認知領域的損害[9]。rTMS是一種無創神經調控技術，有興奮或抑制腦組織區域的作用。Guse等[10]發現10 Hz TMS刺激運動皮質可增強與運動相關的外顯性學習，且TMS能夠易化包括注意力、視覺工作記憶、圖片命名、暗示性學習等多個任務。Eliasova等[11]研究發現高頻rTMS(10 Hz)刺激AD患者右側額下回可顯著改善注意力和反應速度。李亞梅等[12]研究表明經顱磁刺激左側前額葉背外側能有效改善腦梗死后認知功能障礙患者的認知功能。在本實驗中，筆者采用頻率為15 Hz刺激左側前額葉背外側(dorso lateral prefrontal cortex，DLPFC)，此部位為額葉皮質-皮質下環路的關鍵靶點，主要是涉及注意、記憶等認知調節[13]。本研究結果顯示，在T2時，rTMS組患者的MMSE和MoCA評分顯著高于對照組(P<0.01)，表明rTMS能夠有效改善VCIND患者的認知功能。

關于rTMS改善腦卒中后認知功能的可能機制包括：①改善腦供血；②改善腦代謝[14]；③對腦內多種受體、蛋白及神經元興奮性的基因表達起到調控作用[15]，并促進腦白質修復及生長[16]；④提高突觸可塑性[17]；⑤調節認知相關的神經網絡功能連接等[18]。

高頻rTMS刺激(≥5 Hz)能夠提升局部腦灌注，雙向調節中樞神經系統興奮性，促進皮質功能區域性重塑[19]。Pecuch等[20]發現高頻rTMS刺激大腦，能夠提升大腦中動脈平均血流量。Kito等[21]研究結果顯示，rTMS可以增加多處靶位皮質血流，使用5 Hz的rTMS刺激運動皮質時，發現血流增加12%～20%[22]。本實驗結果顯示rTMS組T2時任務期Oxy-Hb濃度顯著高于T0(P<0.001)、Oxy-Hb濃度達峰時間的顯著縮短(P<0.001)，這表明高頻rTMS可以增加VCIND患者前額葉腦血流量。

基于神經與血管匹配機制，在大腦認知活動過程中，腦區血流量增加，攜帶的氧也增加，血液中Oxy-Hb濃度隨之升高[23]。Araki等[24]研究表明，在認知障礙患者中Oxy-Hb濃度與認知障礙嚴重程度有一定的相關性。本實驗結果顯示rTMS組患者任務期Oxy-Hb濃度與MMSE、MoCA評分之間存在顯著正相關(P<0.001)，rTMS可以有效提升Oxy-Hb濃度，進而改善認知功能，表明rTMS改善認知功能的機制可能與提高腦血流量有關。

綜上所述，高頻rTMS能夠有效改善VCIND患者的認知功能，并且可以增加前額葉Oxy-Hb濃度。由于rTMS具備無創、操作簡便等優點，值得在認知功能康復領域推廣。但rTMS治療腦卒中后認知功能障礙的最佳刺激部位、刺激參數以及療程設定等還有待大樣本、多中心臨床研究來探索。