Ⅲ、Ⅳ期復發性卵巢癌患者行貝伐單抗聯合TP方案的臨床療效

李化 周莉 (吉林省醫療急救指揮中心，吉林 長春 300；吉林省腫瘤醫院)

卵巢癌是常見的婦科惡性腫瘤，由于早期癌癥特征不明顯，不易發現，患者被診斷時大多數已經是晚期，致使治療方式受限。目前臨床上常采用手術為主加上放療和化療等手段進行綜合治療，以期延長患者生命。雖然綜合治療有效率達70%～80%，但是經過臨床數據研究顯示，卵巢癌復發率高達60%〔1,2〕。對于復發性的卵巢癌患者繼續治療需要采取更好的化療方案，既能達到很好的治療效果又能提高生活質量。紫杉醇聯合順鉑(TP)方案是臨床上治療復發性卵巢癌首選方案，具有抗癌廣泛及作用較強的特點，與其他抗癌藥聯合使用未發現交叉耐藥的現象〔3～5〕。但經過臨床實踐后發現，對于復發性卵巢癌患者繼續使用該方案進行治療靈敏性降低，耐藥性差〔6～8〕。貝伐單抗是FDA首先批準的用于治療晚期及復發性卵巢癌的抗血管靶向藥物，屬于血管內皮生長因子(VEGF)抑制劑，不僅對抗VEGF進行重組，也可以有效抑制腫瘤血管生成〔9〕。本研究探討Ⅲ期、Ⅳ期復發性卵巢癌患者行貝伐單抗聯合TP的臨床療效。

1 資料與方法

1.1對象 選取2014～2016年68例吉林省腫瘤醫院確診并接受治療的復發性卵巢癌患者。納入標準：①經過病理學和組織學檢驗結果鑒定為ⅢB期、Ⅳ期卵巢癌；②化療后效果良好，影像學未見可測量病灶，但是在6個月內又出現可測量病灶，通過影像學檢查出現腫瘤轉移但沒有壓迫重要血管；③預計生存時間大于6個月；④WHO體能評分(PS)0～2分，肝脾腎功能正常。排除標準：①曾經治療過程中使用過血管靶向藥進行治療的；②有嚴重的并發癥，如高血壓、糖尿病及其他惡性腫瘤；隨機數字表法將患者分成對照組和觀察組各34例。對照組年齡56～74歲，平均年齡(61.41±2.47)歲，復發時間(30.26±4.11)w，臨床分期為Ⅲ期26例、Ⅳ期8例；PS 0～1分24例，2分10例；觀察組年齡58～79歲，平均年齡(62.89±3.59)歲，復發時間(32.05±3.24)w，臨床分期為Ⅲ期30例、Ⅳ期4例；PS 0～1分22例，2分12例。患者簽署知情同意書并獲得醫學倫理委員會的批準，兩組資料沒有顯著性差異 (P>0.05)。

1.2治療方法 對照組采取TP治療方案，1 d靜脈滴注紫杉醇(廠家：Celgene Corporation，注冊證號：H20130650，規格：100 mg/瓶)，劑量為170 mg/m2，滴注時間大于3 h，2 d靜脈滴注順鉑(國藥準字H20030675，規格：20 ml∶20 mg，廠家：南京制藥廠有限公司)，劑量為60 mg/m2，滴注時間大于1 h。治療前為了防止過敏，接受治療前6 h服用20 mg地塞米松。觀察組在對照組TP治療上加貝伐單抗(進口注冊標準：JS20160090，規格：100 mg(4 ml)/瓶，廠家：Roche Pharma(Schweiz)Ltd)，在每個周期第1天化療結束后1 h，根據患者的體重按照10 mg/kg計算藥物劑量，靜脈滴注時間大于90 min。給予患者化療前口服預防嘔吐的藥物托烷司瓊，兩組治療期間進行心電監護，注意觀察各項生命體征。每組1個療程為28 d，連續治療4個周期。

1.3觀察指標 根據《實體瘤客觀療效評價標準》和參照實體瘤療效評價標準RE-CIST1.1對療效進行評估〔5,6〕，分為近期效果和遠期效果。①近期效果可分為完全緩解(CR，腫瘤完全消失)、部分緩解(PR，腫瘤體積縮小大于30%)、疾病穩定(SD，腫瘤大小沒有變化，沒有發生轉移的現象)、疾病進展(PD，腫瘤體積增大大于20%，出現轉移或發現新的病灶)，總有效率=(CR+PR)/總例數×100%。兩組均在治療前1 h及治療后7 d對血清VEGF、基質金屬蛋白酶(MMP)-2進行檢測。②無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)，PFS指患者接受化療開始到腫瘤出現進展的時間，OS是指患者接受化療開始到死亡的時間，治療后根據美國國家癌癥研究所(NCI)的常見毒性標準評價不良反應〔5，10〕。

1.4統計學方法 采用SPSS13.0軟件進行χ2檢驗、t檢驗。

2 結 果

2.1兩組近期療效比較 觀察組治療有效率(61.76%，PR 21例、SD 9例、PD 4例，穩定率88.24%)顯著高于對照組(26.47%，PR 9例、SD 15例、PD 10例，穩定率70.59%；P<0.05)。

2.2兩組PFS及OS比較 觀察組中位OS為15.9個月(95%CI：18.6～42.6個月)，對照組16.2個月(95%CI：13.6～28.5個月)，兩組無顯著差異(P>0.05)；觀察組PFS為9.4個月(95%CI：8.2～12.5個月)，對照組5.9個月(95%CI：5.0～7.9個月)，兩組無顯著差異(P>0.05)。

2.3兩組治療前后血清VEGF、MMP-2水平比較 兩組治療前血清中VEGF、MMP-2水平無顯著差異(P>0.05)；治療后兩組血清VEGF、MMP-2水平均顯著低于治療前(P<0.05)，觀察組血清中VEGF、MMP-2水平均顯著低于對照組(P<0.01)，見表1。

表1 兩組血清VEGF、MMP-2水平比較

2.4兩組不良反應 兩組不良反應發生率無顯著差異(P>0.05)，見表2。

表2 兩組不良反應〔n(%),n=34〕

3 討 論

卵巢早期臨床表現為陰道不規則流血，胸悶氣短消瘦等癥狀，和老年患者本身身體狀態相關，很容易被忽略為簡單的身體不適，錯過了最佳治療時間。目前臨床治療常采用化療，但是晚期卵巢癌患者復發率可達到80%以上，5年生存率僅有30%左右〔11〕。對于老年患者化療毒副作用大，周期長，在治療期間會出現各種不良反應，嚴重影響晚期患者的生命質量。

TP方案是目前治療卵巢癌的一線手段，紫杉醇是天然的抗腫瘤藥物，其可以作用于微管蛋白，通過改變微管蛋白的聚集能力，降低其解聚率，穩定微管細胞G2期、M期分裂，一定程度阻止腫瘤細胞分裂增殖，達到抗腫瘤效果〔12〕。順鉑是第一類合成的抗腫瘤藥物，其抗癌譜廣泛，抗癌作用強。但是對于復發性卵巢癌患者出現不同程度的耐藥性〔13〕。本研究說明聯合貝伐單抗可以顯著提高臨床療效，VEGF是治療復發性卵巢癌的重要靶點，其可以增加血管的通透性，通過改變血管的微環境影響腫瘤的生長。MMP-2是Zn2+和Ca2+依賴性蛋白酶，血清中MMP-2水平越高，腫瘤發生轉移的可能性越大。聯合貝伐單抗的治療雖然不能降低腫瘤細胞的侵襲能力，但是可以顯著降低血清中MMP-2的表達，進而影響VEGF介導的信號通路傳導〔14，15〕。本研究提示，貝伐單抗促進了紫杉醇和順鉑對腫瘤的作用，使抗腫瘤效果增強。