貝伐珠單抗治療非小細胞肺癌腦轉移伴頑固性瘤周水腫的臨床分析

楊三虎 高紅祥 崔立春 暢 婕李 瑤 魏 娜 楊拴盈 杜建飛

腦轉移是肺癌患者的常見并發癥和主要死亡原因之一，發生率為30%～50%。自然病程少于3個月。除了惡性轉移瘤的占位效應以外，轉移瘤伴隨的瘤周水腫(peritumoral brain edema, PTBE)會導致患者顱內壓增高，引起頭痛、頭暈等一系列臨床癥狀，嚴重影響患者生存質量。目前主要是以甘露醇和地塞米松為代表的滲透性脫水劑和糖皮質激素治療為常見的治療手段，但對于難治性腦水腫療效較差，毒副反應較大，且部分患者對治療不敏感或治療抵抗。研究認為血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)在腦水腫的形成過程中發揮著重要的作用[1-2]，而抗血管生成藥物貝伐珠單抗在腦水腫的治療中顯示出一定的療效，本研究旨在評估貝伐珠單抗治療肺癌腦轉移伴頑固性腦水腫的療效。

資料和方法

一、一般資料

我們收集了2017年1月至2018年5月經貝伐珠單抗治療的非小細胞肺癌(nonsmall-cell lung cancer, NSCLC) 腦轉移伴頑固性瘤周水腫患者28例的臨床資料，其中男性15例，女性13例；年齡48～73歲之間，中位年齡61歲；其中鱗癌9例，腺癌19例；接受放療18例。納入標準: 病理診斷明確經MRI掃描證實有腦水腫者；甘露醇和/或地塞米松和/或脫水利尿劑治療5 d以上臨床癥狀沒有緩解者。排除標準:高血壓患者；伴有癲癇、腦梗塞、腦出血等其他顱腦疾病者。全組患者應用貝伐珠單抗治療前均簽署知情同意書。

二、臨床治療方法

所有患者均接受最少2周期貝伐珠單抗治療。貝伐珠單抗5 mg/kg，加入0.9%氯化鈉250 ml稀釋后靜脈滴注，每三周一次。

三、療效評價

所有患者均接受最少2周期貝伐珠單抗治療，每周期治療前及治療1周后均行MRI增強掃描，根據FLAIR和T2加權像分別計算水腫體積和瘤體體積進行療效評價。計算公式：V=π/6×abc(abc分別為橫斷位、冠狀位和矢狀位的最大徑，單位mm)。水腫指數(edema index EI)=(水腫V+瘤體V)/瘤體V。分別記錄患者治療前、治療一周期后及治療兩周期后KPS評分狀況

四、統計學方法

采用SPSS 17.0軟件進行統計分析，定量資料采用均數(最小-最大)描述。

結 果

一、貝伐珠單抗療效

接受貝伐珠單抗治療后，除2例患者治療后無明顯緩解外，26例患者(92.86%)療效明顯。治療前、一周期后、兩周期后KPS平均評分分別為57.5分(范圍40～80分)、82.5分(范圍60～90分)和92.5分(范圍70～100分)。治療一個周期后KPS評分平均提高25分(10～40分，P=0.017，95%CI： 0.9814～9.0186)；兩個周期后KPS評分平均提高35分(10～50分，P=0.000，95%CI：10.7132～19.2868)。治療前平均PTBE體積170 995 mm3(范圍429 660～37 125 mm3)，治療一周期后和治療兩個周期后平均PTBE體積分別為89 184 mm3(范圍335 740～37 125 mm3)和48 398 mm3(范圍121 275～37 125 mm3)。第一和第二周期后PTBE體積分別平均減少43%(范圍0.0%～77.0%)和65%(范圍0.0%～94.0%)，見圖1。

二、治療后不良反應

貝伐珠單抗治療后4例(14.3%)患者出現高血壓,給予卡托普利治療后血壓降到正常范圍內。沒有觀察到貝伐珠單抗相關的出血、腹瀉或血栓栓塞性疾病。

三、典型病例

女性患者，肺腺癌，無驅動基因突變，下圖分別為治療前、治療一周期后及治療兩周期后顱腦MRI掃描，提示瘤周水腫基本消失，轉移瘤略有縮小，見圖2。

圖1 A和B分別為貝伐珠單抗治療一周期和兩周期后的P-P圖

圖2 A、B、C分別為貝伐珠單抗治療前、治療一周期后及治療兩周期后MRI

討 論

肺癌腦轉移瘤所致PTBE與放射性腦壞死所致PTBE理論上形成機制相同均為血管源性水腫[3]。目前，滲透性脫水劑甘露醇及糖皮質激素類地塞米松是臨床上治療腦水腫及PTBE最廣泛、最常用的治療方案，但不是所有的患者對于甘露醇及地塞米松脫水治療均敏感，同時由于二者的毒副反應限制了其長期的應用。VEGF是目前已知誘導腫瘤血管生成最強、特異性最高的血管生長因子,它不僅可以促進血管內皮細胞的增殖和新血管的形成，同時也會增加血管壁的通透性增加組織液滲出,是形成PTBE的主要原因之一[4-6]。

貝伐珠單抗可特異性地與VEGF結合，阻斷VEGF與其受體的結合，減少新生血管的形成，誘導腫瘤血管退化達到抑制腫瘤生長的目的。早先的BEYOND研究[7]及ECOG4599研究等[8]因擔心增加腦出血的風險而排除了發生腦轉移的患者，但隨后的研究證實貝伐珠單抗對非小細胞肺癌腦轉移患者是安全有效的[9-14]，并不會增加腦出血的發生率。早在2007年Javier等[12]發現貝伐珠單抗治療放射性腦壞死所致PTBE具有較好的療效。此后，多項國內外的臨床研究均證實貝伐珠單抗治療腦轉移瘤所致PTBE或放療后腦壞死所致PTBE取得了較好的治療效果。

本文回顧性分析了28例經甘露醇、地塞米松等常規脫水治療后無效或緩解不顯著的非小細胞肺癌腦轉移患者，給予貝伐珠單抗治療后,除2例患者外，26例患者接受貝伐珠單抗治療后顯示出其良好的療效，貝伐珠單抗治療的有效率高達93%，患者接受治療后頭痛、頭暈、惡心、嘔吐等顱高壓癥狀明顯緩解,隨著治療的深入，顱高血壓的癥狀得到了進一步的緩解。KPS評分隨著顱高壓癥狀的緩解而明顯改善，部分患者KPS評分在使用貝伐珠單抗治療后一到兩天即得到明顯緩解，KPS評分從40分提高到80分左右，而對于放療后腦壞死所致PTBE及未行放射治療的PTBE均取得較好的療效，兩者之間未見明顯差別。貝伐珠單抗具有增加肺鱗狀細胞癌患者出血的風險，故而前期研究中均將肺鱗狀細胞癌患者排除在外[15-17]。然而，也有研究認為，貝伐珠單抗并不增加鱗狀細胞肺癌患者出血的風險[18]，在本文中，無論肺腺癌或肺鱗狀細胞癌患者發生的腦轉移經貝伐珠單抗治療后療效相似，并未觀察到出血等不良反應。同時本研究表明使用貝伐珠單抗單藥治療僅僅對PTBE具有顯著的治療作用，對轉移瘤本身并沒有明顯的治療作用。此外，經過長期隨訪發現，PTBE患者在停止貝伐珠單抗治療后腦水腫均有不度的恢復，需反復多次使用貝伐珠單抗治療。本研究中接受貝伐珠單抗治療患者的不良反應主要為高血壓，4例患者與治療前相比血壓升高(最高達160/95 mmHg)，經心內科會診應用抗血管生成藥物卡托普利后血壓降至正常范圍，未影響貝伐珠單抗的繼續治療，在貝伐珠單抗治療期間未觀察到出血、蛋白尿、腹瀉等不良反應。本研究表明貝伐珠單抗治療非小細胞肺癌腦轉移所致PTBE或放療后腦壞死引起的PTBE療效顯著，耐受性好。