糖皮質(zhì)激素輔助治療重型新型冠狀病毒肺炎的回顧性分析

劉 熙 朱天怡 王美菊 李聰聰徐 瑜 郭 亮 張文靜 王 斌胡明冬 李 琦 馬 壯 宋 青

由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒-2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)引發(fā)的新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)于2019年12月被首次報(bào)告[1]。由于其具有高度傳染性、聚集性以及人群普遍易感，該病迅速蔓延，成為嚴(yán)重的世界性公共衛(wèi)生事件[2-6]。迄今為止，尚無(wú)高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的抗SARS-CoV-2藥物，仍以對(duì)癥、支持、維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等綜合治療手段為主[7]。鑒于人體感染冠狀病毒后潛在的炎癥反應(yīng)機(jī)制，糖皮質(zhì)激素(簡(jiǎn)稱(chēng)“激素”)作為臨床應(yīng)用最為廣泛的抗炎和免疫抑制劑，此次被寫(xiě)入官方指南和多個(gè)專(zhuān)家共識(shí)謹(jǐn)慎推薦使用[8-11]。盡管有最新研究提示，皮質(zhì)類(lèi)固醇可不同程度降低需要呼吸支持的COVID-19患者的病死率，但激素使用在臨床實(shí)踐中仍然存在較大爭(zhēng)議[12-13]。本項(xiàng)目納入某醫(yī)院2020年2月28日在院且被確診為重型COVID-19的患者，回顧性分析激素的使用情況及其影響，為進(jìn)一步優(yōu)化COVID-19的治療策略提供參考。

材料與方法

一、研究對(duì)象

收集截至2020年2月28日24：00某醫(yī)院普通病區(qū)在院且被確診為重型COVID-19的患者，根據(jù)在院期間有無(wú)激素用藥史分為激素組和非激素組，激素組根據(jù)激素累積使用劑量進(jìn)一步分為<200 mg、200～399 mg、400～799 mg、>800 mg四個(gè)亞組(按甲潑尼龍計(jì))。按照《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》，核殼蛋白基因、開(kāi)放閱讀編碼框ORFlab 片段RT-PCR檢測(cè)陽(yáng)性作為COVID-19確診標(biāo)準(zhǔn)[8]。重型患者須符合下列任何一條：(1)出現(xiàn)氣促，呼吸頻率≥30次/min；(2)靜息狀態(tài)下，指氧飽和度(SpO2)≤93%；(3)動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)/吸氧濃度(FiO2)≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。肺部影像學(xué)顯示24～48 h內(nèi)病灶明顯進(jìn)展>50%者按重型管理。所有病例均符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)。

二、研究方法

記錄所有患者的一般信息，包括性別、年齡、臨床癥狀、基礎(chǔ)疾病、病程(按起病至開(kāi)始治療時(shí)間計(jì))、抗病毒治療方案等。各組患者均隨訪至出院。激素組患者收集信息包括：激素用藥方案，病程中不同階段(激素給藥前1天或最近1次、停藥后3天)的體溫、當(dāng)日最佳指氧飽和度(簡(jiǎn)稱(chēng)“指氧飽和度”)、血常規(guī)相關(guān)信息(白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值)、C反應(yīng)蛋白(C reaction protein, CRP)、降鈣素原(procalcitonin, PCT)以及相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況和最后轉(zhuǎn)歸。非激素組患者收集信息包括：入院初和入院后1周的體溫、指氧飽和度、血常規(guī)相關(guān)信息(同激素組)以及相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況和最后轉(zhuǎn)歸。另收集各組患者咽拭子SARS-CoV-2核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間，即該患者首次檢測(cè)咽拭子SARS-CoV-2核酸結(jié)果“陽(yáng)性”至首次結(jié)果“陰性”(檢測(cè)兩次，間隔至少24 h且均為“陰性”，以第一次時(shí)間計(jì))的天數(shù)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、一般資料

共納入符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的195例患者，激素組72例，非激素組123例，性別構(gòu)成、年齡、臨床癥狀、合并基礎(chǔ)疾病、病程(按起病至開(kāi)始治療時(shí)間計(jì))、抗病毒治療、體溫等組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。激素組指氧飽和度中位數(shù)略低于非激素組[96(92～98)vs. 97(95～98)]，但組間比較存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。激素組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值均在正常范圍內(nèi)但明顯高于非激素組(P<0.05)，淋巴細(xì)胞絕對(duì)值明顯低于非激素組[0.90(0.68～1.10)vs. 1.29(0.93～1.62)](P<0.05)，CRP明顯高于非激素組[34.56(9.69～62.27)vs. 7.60(2.19～37.28)](P<0.05)。因各組觀察對(duì)象PCT結(jié)果缺失較多，為避免偏倚，在此未予納入分析，見(jiàn)表1。

表1 各組患者一般資料比較

二、激素組(激素干預(yù)后)與非激素組(入院后1周)相關(guān)指標(biāo)比較

激素組(激素干預(yù)后)和非激素組(入院后1周)指氧飽和度中位數(shù)有所提升，且前者明顯高于后者[99(98～99)vs. 98(97～99)，P<0.05]；激素組(激素干預(yù)后)白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞絕對(duì)值亦明顯高于非激素組(入院后1周)(P<0.05)，但仍在正常范圍內(nèi)；兩組淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均有所回升且水平相近[1.39(1.08～2.18)vs. 1.36(1.05～1.82)]，但組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。體溫和CRP組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。因各組觀察對(duì)象PCT結(jié)果缺失較多，為避免偏倚，在此未予納入分析，見(jiàn)表2。

表2 激素組(激素干預(yù)后)與非激素組(入院后1周)結(jié)果相關(guān)指標(biāo)比較

三、不同激素劑量亞組干預(yù)后相關(guān)指標(biāo)比較

進(jìn)一步比較不同激素劑量干預(yù)對(duì)相關(guān)指標(biāo)的影響，采用方差分析比較了激素累積劑量<200 mg、200～399 mg、400～799 mg、>800 mg四個(gè)亞組指標(biāo)的差異性，最小顯著差異法多重比較發(fā)現(xiàn)各亞組指氧飽和度、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞絕對(duì)值之間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。因個(gè)別亞組個(gè)別觀察對(duì)象中性粒細(xì)胞絕對(duì)值和CRP結(jié)果異常增高，為避免偏倚，未行進(jìn)一步亞組分析，見(jiàn)表3。

四、各組患者咽拭子SARS-CoV-2核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間

激素組和非激素組患者咽拭子核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間的中位數(shù)[20.00(15.00～26.00)vs. 19.00(13.00～23.00)，天]相近，組間比較無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

表3 不同激素劑量亞組干預(yù)后相關(guān)指標(biāo)結(jié)果比較

五、各組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況及轉(zhuǎn)歸

激素組共報(bào)告6例、8人次不良反應(yīng)，分別占該組總患者例數(shù)的8.33%和11.11%，男性為主，年齡均超過(guò)60歲，其中70歲以上占比2/3。不良反應(yīng)均報(bào)告血糖較基線水平明顯升高，其中還同時(shí)有2例出現(xiàn)血壓較基線水平明顯升高。非激素組無(wú)不良反應(yīng)報(bào)告。各組患者均好轉(zhuǎn)出院，未見(jiàn)病情惡化和死亡。

討 論

作為一種新發(fā)疾病，人類(lèi)目前對(duì)COVID-19認(rèn)識(shí)還不夠全面和深入，而當(dāng)前疫情還在持續(xù)，各國(guó)政府和醫(yī)學(xué)界都面臨巨大挑戰(zhàn)。長(zhǎng)久以來(lái)，人類(lèi)在特異性抗病毒藥物的研發(fā)方面進(jìn)展相對(duì)緩慢；此次疫情爆發(fā)以來(lái)，包括瑞德西韋、洛匹那韋/利托那韋在內(nèi)的臨床藥物試驗(yàn)結(jié)果尚不盡如人意[14-15]；而距離SARS-CoV-2疫苗的成功研發(fā)并獲批推廣還仍需時(shí)日。低氧血癥、呼吸衰竭是重型COVID-19的突出臨床表現(xiàn)，在目前抗病毒藥物多數(shù)還處于試用階段的情況下，以氧療、呼吸支持治療為主、維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、促進(jìn)康復(fù)的治療原則[7,11]就顯得尤為重要。

SARS-CoV-2引發(fā)COVID-19的機(jī)制尚不十分清楚。研究發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2的基因序列與已有類(lèi)SARS病毒變種相似性高達(dá)86%，有限的病理解剖結(jié)果也提示其引起的病理變化很可能與SARS存在諸多相似[16-17]。研究證實(shí)，機(jī)體感染冠狀病毒后，局部器官大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，釋放出包括腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α、白介素(interleukin, IL)-1、IL-6、IL-8、IL-12、干擾素(interferon, IFN)-α、IFN-β、IFN-γ、單核細(xì)胞趨化蛋白(monocyte chemotactic protein, MCP)-1等在內(nèi)的大量炎癥因子，啟動(dòng)炎癥風(fēng)暴，降低細(xì)胞免疫和體液免疫功能，顯著增強(qiáng)細(xì)胞凋亡和血管滲漏，使病毒清除受限，進(jìn)而導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)甚至死亡等不良結(jié)局[18-19]。我國(guó)學(xué)者新近研究也發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者初始血漿炎癥因子濃度顯著高于健康成人，提示炎癥風(fēng)暴發(fā)生基礎(chǔ)的存在[20]。激素本身并無(wú)抗病毒作用，但其廣譜對(duì)抗全身性細(xì)胞因子風(fēng)暴的作用在動(dòng)物研究中被證實(shí)，廣州、香港等地經(jīng)驗(yàn)也提示合理使用激素可能在降低病死率、延長(zhǎng)生存時(shí)間、縮短住院天數(shù)以及控制免疫性肺損傷等方面使重癥SARS患者更多臨床獲益[21-23]。礙于醫(yī)院條件，納入本項(xiàng)目的觀察對(duì)象未能全面檢測(cè)常見(jiàn)血清炎癥標(biāo)志物水平，故無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估其炎癥反應(yīng)程度。但從表1可知，初始觀察階段，激素組患者中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、CRP結(jié)果在基線水平上明顯高于非激素組患者(P<0.05)，尤其是CRP值；而患者體溫正常，白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞絕對(duì)值無(wú)明顯異常升高，提示并發(fā)細(xì)菌感染可能性小。另有文獻(xiàn)明確指出，成人，尤其是50歲以上者，外周血淋巴細(xì)胞明顯減少是重型COVID-19的重要臨床預(yù)警指標(biāo)[11，24]。本項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)，在初始觀察階段，激素組患者淋巴細(xì)胞絕對(duì)值中位數(shù)明顯低于非激素組患者(P<0.05)。綜上，間接推斷，本項(xiàng)目中激素組患者的炎癥反應(yīng)程度可能較非激素組重，病情更甚，綜合臨床判斷，在基礎(chǔ)治療之上給予該組患者激素行抗炎治療亦符合指南和專(zhuān)家共識(shí)推薦意見(jiàn)[8-11]。

經(jīng)過(guò)治療，激素組(激素干預(yù)后)和非激素組患者(入院后1周)的指氧飽和度較各自初始觀察階段水平均有明顯提高，且激素組(激素干預(yù)后)較非激素組患者(入院后1周)更優(yōu)(P<0.05)。結(jié)合所觀察到的CRP經(jīng)激素干預(yù)后明顯降低，且同非激素組患者(入院后1周)相近(P>0.05)，推測(cè)激素組患者氧合改善更優(yōu)于非激素組的變化可能直接得益于激素干預(yù)下機(jī)體炎癥風(fēng)暴水平的降低。觀察發(fā)現(xiàn)，激素組患者(激素干預(yù)后)白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞絕對(duì)值較治療前增加，且和非激素組(入院1周后)比較存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，結(jié)合臨床上未見(jiàn)明顯細(xì)菌感染相關(guān)征相，故推測(cè)可能與附著在血管壁和骨髓中的中性粒細(xì)胞在激素作用下進(jìn)入循環(huán)血相關(guān)[25]。激素本身還可通過(guò)抑制淋巴細(xì)胞有絲分裂、促進(jìn)淋巴細(xì)胞凋亡、增加其在脾和肺的破壞而使外周血淋巴細(xì)胞絕對(duì)值減少，進(jìn)一步降低機(jī)體免疫功能[25]。而本項(xiàng)目觀察到激素組患者(激素干預(yù)后)外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯回升，結(jié)合其氧合能力的改善和CRP水平的明顯下降，推測(cè)其與患者病情可能的良好轉(zhuǎn)歸相關(guān)。為了解不同激素劑量對(duì)患者氧合改善的影響，結(jié)合具體實(shí)際，根據(jù)患者病程中激素累積劑量將其劃分為<200 mg、200～399 mg、400～799 mg、>800 mg四個(gè)亞組后進(jìn)一步分析，但無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，不除外與樣本量偏少相關(guān)。

另一方面，《柳葉刀》刊發(fā)述評(píng)提醒關(guān)注激素應(yīng)用的潛在風(fēng)險(xiǎn)和危害，如糖代謝異常或糖尿病的惡化、類(lèi)固醇性高血壓、繼發(fā)感染(包括細(xì)菌、真菌、分枝桿菌等)、消化道出血、缺血性壞死、精神異常、病毒清除延遲等[26]。本項(xiàng)目中，激素組共報(bào)告6例、8例激素相關(guān)性不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為糖代謝異常和血壓較基線水平明顯升高，經(jīng)對(duì)癥處理，均控制在可接受的安全范圍內(nèi)，并無(wú)其他常見(jiàn)激素相關(guān)性不良反應(yīng)報(bào)告。和非激素組相比，激素組亦無(wú)病情惡化和死亡病例報(bào)告。還有多個(gè)冠狀病毒感染相關(guān)研究明確指出激素的使用可延緩病毒清除[27-29]。而本項(xiàng)目中，激素組患者咽拭子SARS-CoV-2核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間與非激素組并無(wú)顯著差異，同文獻(xiàn)報(bào)道的平均咽拭子病毒RNA轉(zhuǎn)陰時(shí)間(18.2 d)接近[30]。以上情況，可能與診療過(guò)程中嚴(yán)格遵循指南和專(zhuān)家共識(shí)、準(zhǔn)確把握指征、方案和劑量個(gè)體化、短療程、嚴(yán)密觀察、動(dòng)態(tài)評(píng)估等相關(guān)，也進(jìn)一步提示激素治療重型COVID-19的有效性和安全性。至于本項(xiàng)目研究關(guān)于激素相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生和各組病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間方面的結(jié)果同前述某些文獻(xiàn)報(bào)道存在的差異，不排除與各研究觀察對(duì)象的選擇、激素用藥時(shí)機(jī)、劑量和療程以及其他混雜因素相關(guān)。

綜上所述，在充分評(píng)估、準(zhǔn)確把握指征的前提下，在其他強(qiáng)化治療的基礎(chǔ)上，給予重癥COVID-19患者適當(dāng)劑量和療程的激素治療，可能抑制機(jī)體炎癥風(fēng)暴、降低繼發(fā)性多器官功能損傷風(fēng)險(xiǎn)，更有利于糾正低氧血癥和呼吸衰竭，為患者后期康復(fù)贏得寶貴時(shí)間，且用藥風(fēng)險(xiǎn)可控，轉(zhuǎn)歸預(yù)期好[31-32]。但本項(xiàng)目仍存在一定局限性：(1)本項(xiàng)目屬于回顧性研究，關(guān)于氧合功能考察指標(biāo)的選擇，因所觀察對(duì)象普遍缺少動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果，故未能采用氧合指數(shù)，而采用當(dāng)日最佳指氧飽和度替代，信度因此受到一定程度影響；(2)病例樣本數(shù)偏少，隨訪時(shí)間偏短，研究結(jié)果可能無(wú)法全面、真實(shí)的反應(yīng)激素對(duì)重型COVID-19患者的影響。長(zhǎng)期以來(lái)，激素在病毒性肺炎治療中的使用一直備受爭(zhēng)議，在當(dāng)前“外防輸入、內(nèi)防反彈”的防疫抗疫大背景下，有必要進(jìn)一步開(kāi)展激素輔助治療COVID-19的隨機(jī)對(duì)照研究。