乳腺浸潤性導管癌合并廣泛導管內癌成分患者的臨床特征及預后的影響因素分析

羅铦，許思哲，李凡

廣安市人民醫院燒傷整形甲狀腺乳腺外科，四川 廣安 638000

浸潤性導管癌包括球形細胞癌、單純癌、硬癌等，起源于乳腺導管上皮[1]，且形態各異，無規律性結構特征。保乳手術治療浸潤性導管癌的效果較好，且保乳手術患者術后4年內復發率約為2%～3%。研究發現，廣泛導管內癌成分（extensive intraductal components，EIC）是乳腺浸潤性導管癌復發的高危因素。本研究探討乳腺浸潤性導管癌合并EIC患者的臨床特征及預后的影響因素分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年4月至2015年2月廣安市人民醫院收治的女性乳腺浸潤性導管癌患者。納入標準：符合世界衛生組織（WHO）制定的乳腺浸潤性導管癌的診斷標準[2]；經病理檢查、磁共振成像（MRI）檢查確診為乳腺浸潤性導管癌，且為單側發病；術后病理證明完全切除病灶，無陽性切緣；無其他惡性腫瘤。排除標準：臨床資料缺失或失訪；初診時已出現遠處轉移；導管原位癌或其他浸潤性癌。依據納入和排除標準，本研究共納入120例女性乳腺浸潤性導管癌患者，年齡27～71歲，平均（46.8±3.2）歲。根據病理結果EIC陽性情況（EIC陽性診斷標準：健康組織中出現散在灶性分布導管原位癌或在浸潤性癌鄰近組織內出現導管原位癌；乳腺浸潤性導管癌內導管原位癌占比超過25%；導管原位癌合并微浸潤）分為EIC陽性組（n=62）和EIC陰性組（n=58）。EIC陽性組患者年齡27～71歲，平均（46.7±3.1）歲；EIC陰性組患者年齡27～71歲，平均（46.8±3.3）歲。兩組患者年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 檢測方法和判定標準

所有患者均接受保乳手術治療，完整切除原發病灶，原發灶切除時，距離腫瘤邊緣＞5 mm處離斷取材組織，切取2～3 mm厚組織做成標本，顯微鏡下觀察切緣受累情況，保證切緣陰性。腋窩淋巴結陽性患者需清掃腋窩淋巴結，前哨淋巴結活檢腋窩淋巴結陰性者，需豁免腋窩淋巴結清掃。病理檢查評估腋窩淋巴結清掃結果，評估腋窩淋巴結轉移狀態。En Vision免疫組織化學法檢測兩組患者的ER、CK5/CK6、HER2、PR陽性表達情況，檸檬酸抗原修復，二氨基聯苯胺（diaminobenzidine，DAB）顯色，蘇木素對比染色，評估免疫分型。細胞質或細胞膜著色判定為CK5/CK6陽性。免疫分型判定標準：管腔A型，雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性和（或）孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽性，人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性；基底細胞樣型，PR陰性、ER陰性、HER2陽性，CK5/CK6陽性；無法分型，ER陰性、PR陰性、HER2陰性、CK5/CK6陰性。

1.3 隨訪方法

按照中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范和美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南為患者制訂靶向治療、個性化內分泌治療、化療、放療方案，乳腺癌手術當天開始，采用門診、電話、信訪定期復查方式對兩組患者進行隨訪，術后前2年每3個月隨訪1次，術后第3～4年每半年隨訪1次，評估兩組患者的復發、轉移情況及影響因素。

1.4 統計學方法

采用SPSS 18.0軟件對所有數據進行統計分析，計數資料以例數和率（%）表示，比較采用χ2檢驗；乳腺浸潤性導管癌患者術后4年內復發影響因素采用Logistic回歸分析；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 EIC陽性組和EIC陰性組乳腺浸潤性導管癌患者臨床特征的比較

EIC陽性組和EIC陰性組乳腺浸潤性導管癌患者年齡、化療情況、HER2表達情況、腫瘤大小、組織學分級、脈管侵犯情況、Ki-67表達、PR表達、ER表達情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；兩組乳腺浸潤性導管癌患者淋巴結轉移情況、CK5/CK6表達情況、免疫分型情況比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表1）

表1 EIC陽性組和EIC陰性組乳腺浸潤性導管癌患者臨床特征的比較

2.2 乳腺浸潤性導管癌患者4年內復發影響因素的單因素分析

120例乳腺浸潤性導管癌伴EIC患者中，術后4年內復發26例，復發率為21.67%。單因素分析結果顯示，不同年齡、化療情況、HER2表達情況、腫瘤大小、組織學分級情況、脈管侵犯情況、PR表達和ER表達情況乳腺浸潤性導管癌患者術后4年內復發率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。有淋巴結轉移、合并EIC、CK5/CK6陽性、免疫分型為基底細胞樣型乳腺浸潤性導管癌患者術后4年內復發率均高于無淋巴結轉移、未合并EIC、CK5/CK6陰性、免疫分型為管腔A型或無法分型患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 乳腺浸潤性導管癌患者術后4年內復發影響因素的單因素分析

2.3 乳腺浸潤性導管癌患者術后4年內復發影響因素的多因素分析

將單因素分析中差異有統計學意義的淋巴結轉移情況、EIC情況、CK5/CK6表達情況、免疫分型情況作為自變量，術后4年復發情況作為因變量納入Logistic回歸分析，結果顯示，淋巴結轉移、合并EIC、CK5/CK6表達陽性、免疫分型為基底細胞樣型是乳腺浸潤性導管癌患者術后4年復發的獨立危險因素（P＜0.05）。（表3）

表3 乳腺浸潤性導管癌患者術后4年內復發影響因素的Logistic回歸分析

3 討論

乳腺浸潤性導管癌腫瘤細胞形態不一，部分病理類型為非特殊性導管癌的亞型，即浸潤性導管癌伴EIC浸潤[3]。部分腫瘤間質可表現為明顯的玻璃樣變性、結締組織較少或纖維母細胞增生[4-5]。血管或導管周圍出現局灶性彈性纖維變性，偶爾出現廣泛性壞死，也可出現局灶性壞死，而出現淋巴漿細胞浸潤的患者較少[6-7]。目前，對于乳腺浸潤性導管癌伴EIC患者臨床特征和預后的影響因素和已成為醫學熱點研究課題[8-9]。

研究顯示，乳腺癌的進展易受分化程度、淋巴結轉移情況等多種因素的影響[10]。本研究探討乳腺浸潤性導管癌伴EIC患者臨床特征和預后的影響因素，結果顯示，EIC陽性組乳腺浸潤性導管癌患者淋巴結轉移陽性、CK5/CK6陽性、免疫分型為基底細胞樣型均高于乳腺浸潤性導管癌EIC陰性組患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。120例乳腺浸潤性導管癌伴EIC患者，術后4年內復發26例；Logistic回歸分析顯示，淋巴結轉移、合并EIC、CK5/CK6表達陽性、免疫分型為基底細胞樣型是乳腺浸潤性導管癌患者術后4年復發的獨立危險因素（P＜0.05），與de Boer等[11]的研究結果一致，乳腺浸潤性導管癌伴EIC的發病機制尚未明確，有研究認為可能與染色體1q21～23區域雜合子丟失和出現EIC密切相關[12]。

乳腺浸潤性導管癌病理分化程度，一般與臨床分期、腫瘤大小有關，且低中分化與高分化的浸潤性導管癌淋巴結轉移更高、臨床分期更差[13]。CK5/CK6是高分子量的基底細胞角蛋白（56 Kd和58 Kd），在正常組織中導管上皮及鱗狀上皮的基底細胞和部分鱗狀上皮生發層細胞、間皮細胞、肌上皮細胞中呈陽性表達，在腺上皮細胞表達為陰性。基底細胞樣乳腺癌的確診標記物之一，也可用于乳腺UDH與導管上皮異性增生的鑒別。CK5/CK6檢測常用于輔助判斷浸潤性乳腺癌的基底樣亞型，CK5/CK6陽性乳腺導管內癌患者的預后較差。本研究結果顯示，乳腺浸潤性導管癌伴EIC患者的CK5/CK6陽性表達率和復發率均較高。本研究發現，免疫亞型為基底細胞型患者的復發率較高，預后較差，基底細胞型的乳腺癌家族史、年輕患者比例較高，呈現分化較差、組織學分級較高趨勢，核分裂象較多，細胞異型性較明顯，短期極易轉移或復發。表明不同病理分化程度對乳腺浸潤性導管預后的影響是不同的。EIC的發生與腫瘤上皮細胞內組織蛋白酶D高表達密切相關，蛋白酶D可促使腫瘤上皮細胞出現高表達，并影響腫瘤生長[14]。EIC不易被相關體格檢查和輔助檢查發現是乳腺浸潤性導管癌伴EIC術后局部復發率較高的因素，術中評估腫瘤病灶范圍缺失準確性，腫瘤殘留陽性切緣。

綜上所述，EIC是導致乳腺浸潤性導管癌患者術后復發的高危因素。