血清胃蛋白酶原、胃泌素-17、癌胚抗原、糖類抗原72-4聯合檢測對胃癌的診斷價值

趙明學，陳濤

1中國人民解放軍聯勤保障部隊第九四〇醫院檢驗科，蘭州 730000

2甘肅省康復中心醫院檢驗科，蘭州 730000

2017年全國腫瘤登記中心數據顯示，胃癌的發病率為30/10萬，在惡性腫瘤中排名第2位，約占全部惡性腫瘤發病的11%，占全球所有胃癌新發病例的40%，遠高于世界平均水平[1-2]。隨著衛生狀況、飲食條件的改善，以及胃癌早期預防篩查的普及，胃癌在世界范圍內的發病率和病死率均明顯降低，但中國仍屬于高發地區，患者的5年生存率僅為36%，明顯低于日本的64.6%和韓國的71.5%[3-4]。在中國，患者5年生存率較低的主要原因之一是臨床確診時分期較晚，缺乏早期診斷，約80%的患者確診時已是晚期[5]。早期胃癌和晚期胃癌的治療完全不同，美國癌癥協會數據顯示，最早期胃癌（Ⅰ期第一階段）患者的5年生存率可達71%，最晚期胃癌（Ⅳ期）患者的5年生存率僅為4%；早期胃癌很少發生轉移，通過局部切除病灶有望實現痊愈，由此可見，早期診斷對提高胃癌患者生存率、改善預后具有重要意義[6-7]。血清腫瘤標志物檢測是胃癌診斷的重要措施，包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）等。此外，近年來，血清胃蛋白酶原、胃泌素-17等指標在臨床胃癌篩查和診斷中的應用也逐漸增加，為避免單一血清學指標靈敏度和特異度的不足，本研究分析了血清胃蛋白酶原、胃泌素-17、CEA、CA72-4聯合檢測對胃癌的診斷價值，旨在為提高胃癌的篩查和診斷水平提供一定的理論依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年12月中國人民解放軍聯勤保障部隊第九四〇醫院收治的胃癌患者作為胃癌組，選擇同期確診的胃良性病變患者作為對照組。納入標準：①胃癌患者均經胃鏡、病理活檢并結合臨床表現確診為原發性胃癌；②胃良性病變患者未合并其他惡性腫瘤；③臨床資料完整；④患者年齡＜80歲。排除標準：①合并嚴重肝腎功能不全；②哺乳期或妊娠期婦女；③合并凝血功能障礙；④合并精神類疾病。根據納入和排除標準，本研究共納入80例胃癌患者和100例胃良性病變患者。胃癌組中，男48例，女32例；年齡27～75歲，平均（41.38±6.29）歲；分化程度：低分化32例，中分化28例，高分化20例；TNM分期：Ⅰ期18例，Ⅱ期23例，Ⅲ期26例，Ⅳ期13例；組織學分型：印戒細胞癌14例，腺癌66例。對照組中，男56例，女44例；年齡23～72歲，平均（38.38±5.99）歲；疾病類型：胃息肉34例，胃潰瘍27例，慢性胃炎39例。兩組患者的性別、年齡等臨床特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 觀察指標

比較兩組患者的血清胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ、胃泌素-17、CEA、CA72-4水平。抽取患者晨起空腹靜脈血3～5 ml，置于離心機內離心10 min，轉速為3000 r/min，分離血清，置于-20℃下待檢。采用酶聯免疫吸附測定法檢測血清胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ、胃泌素-17水平，檢測儀器為BIO-RAD公司生產的Evolis全自動酶免分析儀；采用電化學發光法檢測血清CEA、CA72-4水平，檢測儀器為貝克曼公司生產的DXI 800型化學發光免疫分析儀。比較單一血清學指標與其聯合檢測診斷胃癌的靈敏度、特異度和準確度。血清胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ、胃泌素-17、CEA、CA72-4中任何一項指標異常即判斷為聯合檢測陽性。胃蛋白酶原Ⅰ的正常參考值為70～200 μg/L；胃蛋白酶原Ⅱ的正常參考值為＜20 μg/L；胃泌素-17的正常參考值為＜7 pmol/L；CEA的正常參考值為＜5.0 ng/ml；CA72-4的正常參考值為＜6 kU/L。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計學分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線及曲線下面積（area under the curve，AUC）評價胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ、胃泌素-17、CEA、CA72-4對胃癌的診斷效能。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清學指標的比較

兩組患者的胃蛋白酶原Ⅱ水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。胃癌組患者的胃蛋白酶原Ⅰ水平明顯低于對照組患者，胃泌素-17、CEA、CA72-4水平均明顯高于對照組患者，差異均有統計學意義（t=19.329、7.692、34.675、53.667，P＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者的血清學指標（±s）

表1 兩組患者的血清學指標（±s）

胃癌組（n=80） 對照組（n=100）指標胃蛋白酶原Ⅰ（μg/L）胃蛋白酶原Ⅱ（μg/L）胃泌素-17（pmol/L）CEA（ng/ml）CA72-4（kU/L）66.28±19.36125.17±21.04 23.22±8.7322.03±7.99 19.27±5.3813.29±5.02 23.88±5.172.02±0.21 36.02±5.354.10±2.33

2.2 血清學指標單獨及聯合檢測對胃癌的診斷效能

ROC曲線分析發現，單一血清學指標檢測與聯合檢測診斷胃癌的特異度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。血清胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ、胃泌素-17、CEA、CA72-4聯合檢測的ROC曲線下面積最大，對胃癌的診斷效能最高，其中，靈敏度為93.75%（75/80），特異度為94.00%（94/100），準確度為93.89%（169/180）；其次是CA72-4，靈敏度、特異度和準確度分別為76.25%（61/80）、87.00%（87/100）和82.22%（148/180）。（表2）

3 討論

現階段，臨床對胃癌的診斷主要依靠胃鏡和組織病理活檢，由于患者對上述侵入性操作的依從性不足，加上經濟成本等因素的影響，限制了胃鏡檢查在胃癌篩查和診斷的應用。此時，血清學篩查的優勢凸顯，胃蛋白酶原、胃泌素-17、CEA、CA72-4等血清學指標檢測具有無創、成本低、簡單等優點，可有效提高患者的依從性，減輕患者痛苦，在胃癌篩查和診斷中的應用逐漸增多[8-9]。胃蛋白酶原是胃蛋白酶前體，包括胃蛋白酶原Ⅰ和胃蛋白酶原Ⅱ兩個亞型，主要由胃底腺的主細胞和黏液頸細胞分泌，其濃度的變化能夠反映機體胃部的狀態，胃組織發生惡性病變時胃酸分泌減少，胃蛋白酶原Ⅰ水平明顯降低，因此，胃蛋白酶原Ⅰ能夠有效預測胃組織癌變的風險，臨床稱其為“血清學活檢”[10-11]。胃泌素-17是消化道G細胞分泌的腸胃激素，對維持消化道解剖結構和調節其功能具有重要意義。動物實驗結果顯示，胃癌大鼠血清中的胃泌素-17呈高表達，且在病變區域的表達水平更高，提示胃泌素-17水平與腫瘤組織病變相關[12]。一項納入10萬例的巢式病例對照研究亦顯示，胃癌的發生與高胃泌素血癥密切相關，由此可見，血清胃泌素-17檢測對胃癌的篩查和診斷具有較高價值[13]。本研究發現，胃癌患者較胃良性病變患者的血清胃蛋白酶原Ⅰ水平明顯降低，胃泌素-17水平明顯升高，表明胃蛋白酶原Ⅰ和胃泌素-17水平的變化與胃癌的發生密切相關，但單一血清胃蛋白酶原Ⅰ或胃泌素-17檢測診斷胃癌的靈敏度均不足60%，說明單一血清學指標的診斷價值并不理想，臨床以往常將血清學篩查作為內鏡診療、鋇餐影像學檢查等的輔助措施[14-15]。

表2 血清學指標單獨及聯合檢測對胃癌的診斷價值

CEA是較早應用于臨床腫瘤檢測的標志物之一，在正常機體內的表達水平較低，而在大腸癌、胰腺癌、乳腺癌、小細胞肺癌和胃癌等多種惡性腫瘤中呈高表達[16]，因此，其可用于胃癌的篩查和診斷，但診斷特異度較低，本研究亦證實了此點。CA72-4屬于高分子量糖蛋白，健康人群和良性腫瘤患者中均可見其表達，但通常濃度較低，其表達水平的升高多見于消化道惡性腫瘤和卵巢癌患者，因此，其對胃癌診斷的靈敏度和特異度均較高。本研究亦發現，CA72-4單獨診斷胃癌的靈敏度和特異度均最高，與相關研究的結果[17-18]較為一致。本研究進一步分析發現，血清胃蛋白酶原、胃泌素-17、CEA、CA72-4聯合檢測診斷胃癌的靈敏度和特異度均超過90%，表明聯合檢測較單一血清學指標檢測對胃癌的診斷價值更高，這也提示臨床工作中可根據實際情況通過聯合檢測的方式提高診斷胃癌的準確度。

綜上所述，血清胃蛋白酶原、胃泌素-17、CEA、CA72-4聯合檢測診斷胃癌具有較高的靈敏度、特異度和準確度，對胃癌的篩查和診斷具有重要意義。本研究的不足之處：①納入病例相對較少，研究結論可能具有一定的偶然性，后期仍需通過大樣本、多中心研究進一步驗證；②血清胃蛋白酶原、胃泌素-17、CEA、CA72-4水平與胃癌患者年齡、臨床分期、病理類型等因素的關系尚未明確，納入病例是否受到上述因素的影響仍需通過進一步亞組分析探究。