腸道菌群研究的轉化潛能

王宏剛，楊曉鐘

作者單位：南京醫科大學附屬淮安第一醫院消化內科，江蘇 淮安223300

腸道菌群是近些年的研究熱點。人體腸道中居住著數十萬億個細菌，在消化吸收、營養代謝、免疫調控等方面有著重要作用［1］。早在我們一出生時，腸道菌群就已成為不可或缺的一部分，并且伴隨我們一生［2-3］。隨著科學的發展，人類對腸道菌群的認識逐漸達到一個新的高度。改革開放以來，我國科學研究者在腸道菌群領域作出了重要貢獻，特別是在菌群移植方面領跑世界。

1 菌群研究的進步

在公元4世紀，我國古代醫學家葛洪在《肘后備急方》記載了用糞水治療食物中毒性腹瀉的案例，這是世界上較為認可的菌群移植最初記載［4］。李時珍在《本草綱目》也記載了用人或動物糞便治療疾病的藥方。可見，至少在一千多年前我國醫學家就已經知曉腸道菌群的重要性，利用糞便中的菌群挽救病人生命。隨著現代醫學的進步，人類對腸道菌群的研究也越來越深入。

腸道內的免疫細胞是流動的，可以將信號傳遞至全身各個器官。腸道菌群與免疫細胞不斷對話，識別外來抗原，以便全身免疫系統作出應答。如果受損的腸黏膜屏障受到外來抗原的侵犯，全身免疫炎癥會逐漸累及腸道及腸道外器官，引起慢性炎癥和免疫相關疾病。腸-肝軸是近幾年的研究熱點。鶉雞腸球菌一般只存在于健康人的腸道中。有研究發現，該菌竟然會遷移到肝臟、腸系膜等組織器官，造成自身免疫性肝炎［5］。該研究提示腸道細菌可能透過受損的腸黏膜屏障，易位至淋巴結和肝臟，觸發腸道外器官的疾病發生。

腸道微生物也可通過腸-腦軸等途徑，連接到神經、免疫、內分泌等各大系統，調節我們身體各項機能。這種菌群-宿主的“溝通交流”，對于維持我們的健康至關重要。帕金森病的主要病理特征是錯誤折疊的α-突觸核蛋白在大腦中的聚集。有學者提出假說，病理性α-突觸核蛋白可通過迷走神經從腸道擴散到大腦［6-7］。這為“腦病腸治”的理念打下很好的基礎。

迄今，越來越多的學者逐漸認可從腸道菌群角度去研究慢性病的發病機理。腸道菌群與多種疾病存在關聯性，如炎癥性腸病［8］、原發性膽汁性膽管炎［9］、帕金森病［10］、自閉癥［11］、阿爾茨海默病［12］、腎病［13］、銀屑病［13］、肥胖［14］、糖尿病［15］、動脈粥樣硬化［16］等。腸-肝軸、腸-腦軸、腸-腎軸、腸-皮膚軸等體現了疾病發生發展的整體觀。菌群研究的最終目的不是僅僅解釋這種菌群-疾病關聯性，而是為臨床解決疾病診治難題而作前期探路。未來，糞菌移植、菌株開發、益生元制劑以及靶向抗生素的臨床應用將會更受重視。縱觀菌群研究史，從現象到本質、從關聯到因果、從基礎研究到臨床轉化，每一歷程都體現了菌群理念的不斷進步。

2 我國對全球菌群研究的貢獻

人體腸道微生物基因組是人類的第二基因組。我國科學家對該研究領域的貢獻是非常重要的。2007年，中國科學院與法國聯合啟動人體腸道元基因組科研計劃，積極推動腸道微生物組初期研究工作。2008年，深圳華大基因研究院（簡稱華大基因）作為唯一的非歐盟國家的科研單位，參加腸道元基因組歐盟第七框架項目。2010年，華大基因首次發表人腸道微生物圖譜［17］。2012年，華大基因主導完成“腸道微生物與Ⅱ型糖尿病的宏基因組關聯分析”，全面揭示腸道菌群在糖尿病人群的臨床應用價值［18］。2019年，華大基因發表了全球最大人體腸道細菌基因組集研究成果［19］，為腸道微生物組研究提供了大量全新的參考基因組數據，對解密腸道菌群與疾病之間的關系具有重要的科研價值，也為腸道菌株的深入研究提供了寶貴的基礎資源。此外，上海交通大學趙立平團隊、內蒙古農業大學張和平團隊及江南大學陳衛團隊聯合研究，于2015年發布了中國健康年輕人的腸道菌群特征［20］。中國科學院微生物所于2017年啟動了中科院微生物組計劃，2018年發布全球化的微生物組數據存儲和分析平臺，為世界提供了微生物組研究的中國方案。我國益生菌企業科拓恒通也于2018年啟動中國人腸道微生物系統研究項目。可見，我國科學家在腸道菌群領域的研究將會在未來幾年更加全面和深入。

另外，我國臨床學者近年來也有很多重要突破性成果。鄭樹森、李蘭娟院士團隊發現菌群標志物有望診斷早期肝癌［21］，上海交通大學馬雄教授團隊發現原發性膽汁性膽管炎和自身免疫性肝炎病人的腸道菌群發生改變［22］，上海仁濟醫院房靜遠團隊、香港中文大學于君團隊發現腸道菌群與結直腸癌密切相關［23-24］。諸如此類的菌群研究層出不窮，這些研究將會為腸道菌群的轉化應用夯實基礎。

3 菌群研究的臨床轉化

菌群研究成果轉化為臨床應用是研究者們共同努力的目標。糞菌移植是重建腸道菌群的有效方法。雖然我國古代醫學家早已提出用糞便治病的理論和實踐，但將糞菌移植做到極致的應該是南京醫科大學張發明團隊。2012年，筆者有幸參作為核心成員，參與張發明教授的糞菌移植臨床研究，實施了第一例具有現代意義的標準化糞菌移植治療克羅恩病。時隔7年，張發明團隊目前已完成超過5000例次糞菌移植臨床治療，療效和安全性均較滿意［25-26］。在炎癥性腸病的菌群治療領域，張發明團隊已領先全球。隨著菌群移植理念的深入和方法學的進步，國內學者將糞菌移植推廣到多種慢性病的臨床治療。2016年，廈門大學任建林團隊發現糞菌移植有助于清除慢性乙型肝炎病人的乙肝e抗原［27］。筆者團隊在全球較早開展糞菌移植治療帕金森病的臨床研究，于2018年率先在國內發表相關學術論文［28］，相信將會有更多高質量研究數據發表。糞菌移植應用于腸道以外疾病已受到前所未有的關注［29-30］。這是中國學者在該領域的重要貢獻，也是腸道菌群研究的臨床轉化體現。

除了糞菌移植，我國學者也專注于益生菌的研發和臨床應用［31］。內蒙古農業大學張和平團隊建立了國內最大原創性乳酸菌菌種資源庫，利用現代醫學和分子生物學相結合的方法篩選功能益生菌。我國的益生菌市場巨大，但目前市場上可買到的益生菌種類還比較有限，新型益生菌的研發有待加快進展。菌群研究的臨床轉化受限于技術的進步。Akkermansia muciniphila是人體腸道中的一類細菌，近年研究發現該菌有望幫助減肥、抗腫瘤等［32-33］，但由于分離培養技術的局限性，該菌的臨床轉化應用還有諸多限制。隨著方法學的進步，菌株篩選、商品化生產和臨床試驗論證將會加快步伐。

4 菌群研究的幾點看法

4.1 腸道菌群相關研究仍將是熱點 最近研究發現，腸道細菌產生的酶可以去除血液中的A抗原，將A型血轉變為“萬能”的O型血［34］。這是一項重要的研究發現，未來有可能用于緩解血液供應不足的現狀。諸如此類的研究顛覆了我們對菌群的粗淺認知。人類對腸道菌群的了解還遠遠不夠，對菌群的研究也許不會止步。

4.2 方法學的進步將會推動菌群研究的臨床轉化 糞菌移植的臨床價值逐步得到認可，但是方法學的相對落后限制了臨床轉化。如筆者所說，糞菌移植體系包括了嚴格的供體篩選、優化的糞菌制備方法、恰當的菌群移植途徑等［35］。南京醫科大學張發明團隊發明了智能化菌群分離系統（GenFMTer）和經內鏡腸道植管術（Transendoscopic Enteral Tubing，TET），推動了菌群移植研究的臨床轉化。

4.3 菌群研究為中醫藥帶來發展機遇 中醫藥對人體的整體調理學說難以得到國際學者的充分認可。事實上，腸道與腦、肺、肝、腎之間存在動態聯系，維持人體正常生理活動。從中醫藥的角度更能認識腸道，從腸道菌群的角度更能理解中醫藥。臺灣長庚大學賴信志教授發現冬蟲夏草和靈芝提取物可通過調控腸道菌群治療肥胖和2 型糖尿病［36-37］。筆者團隊近期研究發現，草藥菊三七有助于優化腸道菌群結構，但其所含吡咯烷生物堿毒性成分限制了臨床應用（數據暫未發表）。可見，中草藥對腸道菌群的調節作用是一個值得關注的問題。對腸道菌群及其代謝組學的研究可能會為中醫藥的發展提供思路。

從古到今，從中醫藥到整合醫學，從現象關聯到因果關聯，從疾病診斷到治療靶點，從認知局限到臨床轉化，腸道菌群研究既是挑戰，也是機遇。對菌群研究感興趣的青年科研工作者，應富有積極創新和與時俱進的精神，為我國領跑腸道菌群研究助力。