非霍奇金淋巴瘤患者化療后中性粒細胞缺乏期感染的臨床分析

古銀芳，郭瓏華，鄒小芳，吳國武

(梅州市人民醫院腫瘤內一科，廣東 梅州 514000)

非霍奇金淋巴瘤(NHL)是全球范圍內較常見的高度異質性惡性腫瘤，其發病率在我國常見惡性腫瘤中居第9—10位。該病主要發生在淋巴組織和器官，如淋巴結、脾臟、胸腺等，其發病可能與免疫功能紊亂、病毒感染、化學物質和放射線損傷等有關[1]。化療是NHL主要的治療手段之一，且常常需要高強度的多藥聯合治療方案，但是大量化療藥物及其代謝產物可能直接損傷機體骨髓微環境或造血祖細胞，導致血液中中性粒細胞減少甚至缺乏[2]。中性粒細胞是吞噬細胞中的一種，具有較強的趨化、吞噬和殺菌作用，一旦數量不足，可導致發生感染[3-5]。為此，筆者對梅州市人民醫院2016年1月至2019年7月收治的73例NHL化療后中性粒細胞缺乏患者的臨床資料進行回顧性分析，探討NHL患者化療后中性粒細胞缺乏期感染的臨床特征及防治策略，以期為臨床治療和預后管理提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：1)符合美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)于2016年發布的第3版《NCCN臨床實踐指南:NHL》[6]中的診斷標準；2)經組織病理學檢查確診；3)中性粒細胞計數<0.5×109L-1；4)臨床資料完整；5)患者或其家屬對本研究內容了解并自愿簽署知情同意書，且本次研究經梅州市人民醫院倫理委員會審批。排除標準：1)存在其他系統惡性腫瘤者；2)非化療所導致的中性粒細胞缺乏者；3)排除入組前已存在局部或全身感染者。

1.2 一般資料

共收入NHL化療后中性粒細胞缺乏患者73例，男42例(57.5%)，女31例(42.5%)；年齡13～83歲，平均(57.63±14.17)歲；腫瘤分期：Ⅰ期12例、Ⅱ期12例、Ⅲ期14例、Ⅳ期35例；住院時間1～30 d，平均(8.19±7.039)d；中性粒細胞計數(0～0.4)×109L-1，平均(0.15±0.13)×109L-1；白細胞計數(0.1～2.5)×109L-1，平均(0.76±0.46)×109L-1。

1.3 治療方法

所有患者均在本院接受2個周期及以上的R-CHOP(利妥昔單抗、環磷酰胺、表柔比星、長春新堿、潑尼松)/CHOP方案(環磷酰胺、表柔比星、長春新堿、潑尼松)化療：利妥昔單抗注射液(德國Roche Diagnostics GmbH)375 mg·m-2，靜脈滴注，d0(限CD20+的NHL患者使用)；注射用環磷酰胺(Baxter Oncology Gmbh)750 mg·m-2，靜脈滴注，d1；注射用鹽酸表柔比星[輝瑞制藥(無錫)有限公司]75 mg·m-2，靜脈滴注，d1；注射用硫酸長春新堿(深圳萬樂藥業有限公司)1.4 mg·m-2(≤2 mg)靜脈注射，d1；醋酸潑尼松片(三才石岐制藥股份有限公司)60 mg·m-2，口服，d1—d5。以21 d為1個周期。依據73例患者的臨床癥狀、血培養、痰培養、中段尿培養、咽拭子培養、胸片、CT等輔助檢查結果，判斷化療后是否發生感染。

1.4 觀察指標

統計NHL患者化療后中性粒細胞缺乏期感染發生率、感染部位及感染患者的治療和轉歸情況；比較發生感染和未發生感染患者中性粒細胞缺乏持續時間。

2 結果

2.1 化療后感染發生率

73例患者共發生感染23例，感染發生率為31.5%，其中確定感染病原菌的有4例，均為血培養獲得，人葡萄球菌人亞種、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌肺炎亞種、金黃色葡萄球菌各1例。

2.2 感染部位

23例感染患者中，以肺部感染最為多見，占34.8%；其次是口咽部感染，占30.4%；血液感染(菌血癥)占17.4%，胃腸道感染占13.0%，皮膚感染占4.3%。

2.3 感染患者的治療與轉歸

23例發生感染的患者中，死亡1例(4.3%)，治愈22例，感染治療有效率為95.7%。初始抗感染藥物選用上，其中單獨應用亞胺培南西司他丁13例，單獨應用頭孢曲松1例，單獨應用頭孢哌酮舒巴坦1例，單獨應用哌拉西林舒巴坦1例，單獨應用左氧氟沙星2例，單獨應用更昔洛韋1例，聯合應用亞胺培南西司他丁+左氧氟沙星1例，聯合應用亞胺培南西司他丁+萬古霉素1例，聯合應用頭孢哌酮舒巴坦+左氧氟沙星1例，聯合應用哌拉西林他唑巴坦+環丙沙星1例。23例感染的患者當中只有4例(17.4%)經初始抗感染治療后因效果不佳策略性調整更換抗感染治療藥物且經調整后均治愈，其中有1例合并肺炎患者，在經哌拉西林/舒巴坦鈉抗感染治療3 d后仍反復發熱、咳嗽，予更換亞胺培南西司他丁后感染控制；1例合并肺炎患者，在經亞胺培南西司他丁后抗感染治療6 d后仍反復發熱、咳嗽，予更換萬古霉素+伏立康唑后感染控制；1例患者合并菌血癥，反復發熱，經驗性選用亞胺培南西司他丁后2 d仍發熱，血培養結果提示人葡萄球菌人亞種，根據藥敏結果更換萬古霉素后感染控制；1例患者合并口咽炎并反復發熱，經頭孢哌酮舒巴坦+左氧氟沙星抗感染治療3 d后仍反復發熱，予更換美羅培南后感染控制。

2.4 發生和未發生感染者中性粒細胞缺乏時間比較

發生感染的23例患者中性粒細胞缺乏持續時間為(3.52±2.15)d，未發生感染的50例患者中性粒細胞缺乏時間為(2.64±1.45)d，發生感染者中性粒細胞缺乏時間顯著長于未發生感染者，經統計學t檢驗，兩者中性粒細胞缺乏持續時間比較差異有統計學意義(t=2.058，P=0.043)。

3 討論

由于高強度的化療，NHL患者化療后骨髓抑制發生率較高，骨髓抑制期中性粒細胞缺乏可導致機體吞噬功能減弱，T淋巴細胞和B淋巴細胞數量減少，細胞抗原反應減弱，免疫功能異常，使得機體對各種病原菌的防御能力減弱，從而導致感染發生，因此該類患者是并發醫院感染的高危人群[7-8]。臨床上，感染發生早期的癥狀和體征并不典型，這給其早期診斷和治療帶來較大困難，另外還可能存在合并感染的情況，且病情進展迅速，預后較差[9]。

本研究中，有31.5%的患者化療后中性粒細胞缺乏期發生了感染，其中以肺部感染和口咽部感染最為多見，考慮其原因為：粒細胞缺乏期患者對各種病原菌防御能力下降，容易通過呼吸道病原菌的呼吸道傳播吸入、誤吸、口腔及上呼吸道定植菌的微量吸入、非呼吸道穿透傷和菌血癥等方式感染肺部，化療后受損的口咽部黏膜常在此期間出現定植菌中致病菌大量繁殖及經口攝入的致病菌致病，從而出現口咽部感染。說明本院NHL患者化療后中性粒細胞缺乏期發生感染的風險不容樂觀，尤其應當注意肺部和口咽部感染的發生，對于出現粒細胞缺乏者應該注意與其他感染病患隔離，注意保暖及保持口腔清潔，對于有反復發熱無法明確感染灶或合并有氣促、咳嗽的患者應該盡早完善胸部CT檢查，對于有口咽部疼痛的患者應注意局部查體及咽拭子培養并及時給予干預。

對于治療和轉歸的統計發現，23例發生感染的患者中治愈22例，感染治療有效率為95.7%，說明大部分患者通過經驗性抗菌治療是有效的。因此對于化療后中性粒細胞缺乏期的NHL患者，如果出現發熱或其他疑似感染的相關癥狀，如咳嗽、咳痰、腹瀉、腹痛、氣促、口咽部疼痛等，應當及時給予經驗性抗感染處理。對于低危患者，可考慮單獨口服環丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、阿莫西林-克拉維酸[10]。對于高危患者，則應當對其耐藥危險因素、當地病原菌和耐藥流行病學數據、疾病復雜性等進行個體化評估，病情相對較輕者給予升階梯策略，經驗性應用頭孢菌素等廣譜抗菌藥物[11]，以降低細菌耐藥率，對于病情較重者給予降階梯策略，以早期預防嚴重并發癥的發生；另外，高危患者靜脈給藥時應給予廣譜抗菌藥物，且必須覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴重革蘭陰性菌。在經驗性應用抗菌藥物后，如果患者的感染癥狀未能控制，則應及時依據危險分層、病原菌種類及患者對初始抗感染的應答情況等進行綜合評估，并調整抗感染治療方案。

本研究中1例患者出院后未復查血常規，出現粒細胞缺乏未及時發現，因胸悶、氣促入院，住院后給予積極升白細胞、血小板治療，入院第2天患者出現高熱，予亞胺培南西司他丁抗感染治療后未緩解并出現呼吸困難、血壓血氧進行性下降導致死亡，病原菌為肺炎克雷伯菌肺炎亞種；此患者住院時間僅僅為1 d，住院后積極處理仍未改變患者結局，這可警示醫務工作者，對NHL患者化療后骨髓抑制期應加強對患者出院后的管理，注意監測血常規，早期識別粒細胞缺乏并感染患者及時施以合理的治療尤為重要。另外，有研究顯示[12-13]，中性粒細胞缺乏程度和缺乏時間是化療后中性粒細胞缺乏期醫院感染發生的重要因素。本研究中發生感染者中性粒細胞缺乏持續時間長于未發生感染者，這一結果說明，NHL患者化療后中性粒細胞缺乏持續時間越長，發生感染的風險可能越大，這是由于細胞毒藥物，如環磷酰胺、長春新堿等具有顯著的免疫抑制作用，可殺傷中性粒細胞并抑制其增殖過程，從而干擾人體免疫因子的正常生成，導致機體免疫系統紊亂，免疫功能顯著下降，使機體極易受到外界不良刺激的侵害，引發感染，而且患者化療后中性粒細胞缺乏的時間越長，機體免疫功能下降越為明顯，發生感染的風險就越大。因此，縮短中性粒細胞缺乏持續時間，積極治療化療后骨髓抑制也極其重要，粒細胞刺激因子的使用可刺激粒細胞增生，有效減少中性粒細胞缺乏的程度和縮短其持續的時間，從而降低感染發生率，因此在臨床中應當注意對粒細胞刺激因子的合理使用[14-15]。

綜上所述，NHL患者化療后中性粒細胞缺乏期感染發生率較高，應當嚴密觀察其臨床癥狀和體征，并及時監測相關感染指標，盡可能在早期發現感染征兆，并施以合理的抗感染處理，對于部分高危患者可能需要根據經驗給予預防性抗感染治療，以預防不良結局的發生。