Hippo 信號通路調(diào)節(jié)卵巢物質(zhì)代謝對卵巢功能影響的研究進展

李 佳 ，袁樹晟，曹秀萍，王心男，黃 健 ，鄭月慧,

1. 南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)實驗教學(xué)中心，南昌 330006；2. 江西省生殖生理與病理重點實驗室，南昌 330006；3. 南昌大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，南昌 330006；4. 南昌大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物系，南昌 330006；5. 南昌大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，南昌 330006；6. 深圳市中醫(yī)院生殖健康科，深圳 518000

Hippo 信號通路最初由果蠅的遺傳篩選證明其在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長方面起重要作用，之后進一步研究證明該通路也存在于哺乳動物中，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡之間的平衡來控制器官大小和組織穩(wěn)態(tài)等生理過程；其機制可能與該通路調(diào)節(jié)葡萄糖、脂質(zhì)與氨基酸代謝有關(guān)。代謝平衡被打破會使細(xì)胞和組織過度生長，進而導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生，如癌癥、心肌病等[1-2]。Hippo 信號通路與卵巢物質(zhì)代謝的關(guān)系是近幾年興起的研究熱點[3]。有研究[4]表明，Hippo信號通路與組織代謝途徑密切相關(guān)，兩者協(xié)作共同調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化及凋亡。本文就Hippo 信號通路調(diào)節(jié)卵巢物質(zhì)代謝對卵巢功能影響的研究進展進行綜述。

1 Hippo 信號通路的組成和作用

Hippo 信號通路存在于果蠅和哺乳動物中，是由上游調(diào)節(jié)分子、核心成分及下游調(diào)節(jié)分子組成的生長控制信號通路。哺乳動物的Hippo 信號通路組成如下[5]：① 上游調(diào)節(jié)分子，主要是上游復(fù)合物，包括腎腦表達蛋白（kidney and brain expressed protein，KIBRA）、Merlin 蛋白（moesin-ezrin-radixin-like protein，Merlin）和酵母功能域包含蛋白1/6（FERM domain containing protein 1/6，F(xiàn)RMD1/6）。② 核心成分，包括SAV1（salvador homolog 1）蛋白、哺乳動物Ste20 樣激酶1/2（mammalian sterile 20-like kinase 1/2，MST1/2）、大腫瘤抑制因子1/2（large tumor suppressor 1/2，LATS1/2）、MOB1 蛋 白（Mps one binder kinase activator 1，MOB1）、Yes 相 關(guān) 蛋 白（Yesassociated protein，YAP）及具有PDZ 結(jié)合域的轉(zhuǎn)錄激活因 子（transcriptional coactivator with PDZ-binding motif，TAZ）。③下游調(diào)節(jié)分子，包括TEA 結(jié)構(gòu)域家族成員1-4（TEA domain family member 1-4，TEAD1-4）。

Hippo 信號通路上游復(fù)合物參與蛋白激酶MST 1/2 的激活，進而激活LATS1/2，最終使YAP/TAZ 磷酸化。當(dāng)Hippo 信號通路未被激活時，未磷酸化的YAP/TAZ 進入細(xì)胞核，與TEAD 等轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合成復(fù)合物促進靶基因的表達。相反，磷酸化的YAP/TAZ 與14-3-3 蛋白結(jié)合進而在細(xì)胞質(zhì)中降解或隔離。研究[5]表明，將卵巢碎裂后，磷酸化的YAP 水平明顯下降，且與總YAP 的比例明顯降低，表明Hippo 信號通路被破壞。基因組學(xué)研究[6]顯示，小鼠中的Lats1 基因的缺失導(dǎo)致不育和卵巢腫瘤發(fā)生。可見，Hippo 信號通路的相關(guān)分子調(diào)節(jié)著卵巢的生長、發(fā)育和成熟等。研究[7-8]表明，Hippo 信號通路與多種癌癥的發(fā)生有關(guān)，如卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌和肺癌等。

2 Hippo 信號通路調(diào)節(jié)三大物質(zhì)代謝

Hippo 信號通路的核心激酶作用于轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP/TAZ，并且YAP/TAZ 參與該通路的下游調(diào)節(jié)物質(zhì)或效應(yīng)物質(zhì)的代謝過程，例如葡萄糖、甲羥戊酸和谷氨酰胺代謝等[9-11]。YAP/TAZ 是該信號通路的關(guān)鍵部位，對其研究將有助于在代謝方面找到治療卵巢疾病的途徑。

2.1 調(diào)節(jié)葡萄糖代謝

卵泡的生長和成熟、卵子的發(fā)育都依賴葡萄糖代謝提供能量[12]。研究表明，當(dāng)攝入葡萄糖并進行糖酵解時，YAP/TAZ 處于活躍狀態(tài)；當(dāng)葡萄糖代謝被阻斷或過程減弱時，YAP/TAZ 轉(zhuǎn)錄活性降低。Enzo 等[13]發(fā)現(xiàn)，磷酸果糖激酶1（Phosphofructokinase1，PFK1）在調(diào)節(jié)糖酵解中有重要作用。PFK1 通過與轉(zhuǎn)錄因子TEAD 結(jié)合，促進其與YAP/TAZ 反應(yīng)。當(dāng)處于高葡萄糖水平時，YAP 上的糖基化修飾阻斷其與上游激酶LATS1 的相互作用，阻止磷酸化過程，同時O-乙酰葡糖胺轉(zhuǎn)移酶（O-GlcNAc transferase，OGT）作用于YAP 上的Ser109 位點，激活其轉(zhuǎn)錄活性和調(diào)節(jié)其亞細(xì)胞定位，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞生長[14]。

有趣的是，處于高葡萄糖水平時，血管抑素結(jié)合蛋白（angiomotin，Amot）的表達增強，刺激Amot 與轉(zhuǎn)錄因子相互作用，進而提高YAP 靶基因的轉(zhuǎn)錄活性；而Amot 在正常葡萄糖水平時扮演YAP 抑制劑的角色[15]。在卵巢癌的發(fā)生發(fā)展中，蛋白激酶C1（protein kinase C1，PKC1） 在Thr750 位點上使Amot 磷酸化，將YAP 隔離在細(xì)胞質(zhì)中[9]。綜上所述，葡萄糖代謝主要是YAP/TAZ 根據(jù)葡萄糖水平調(diào)節(jié)生長并提供能量。同時，其他研究[16]顯示，YAP 可抑制過氧化物酶體增殖物激活受體γ 共激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α）結(jié)合糖異生靶點啟動子，將底物從糖異生的耗能過程轉(zhuǎn)向合成過程。但有關(guān)YAP 如何參與卵巢糖異生仍待進一步研究。

2.2 調(diào)節(jié)甲羥戊酸代謝

甲羥戊酸代謝能促進多種生理代謝過程，其通過合成甾醇類異戊二烯（如膽固醇）和非甾醇類異戊二烯（如多萜醇、血紅蛋白和泛醌）在多種生化過程中起關(guān)鍵作用，包括蛋白質(zhì)翻譯后修飾、細(xì)胞信號傳導(dǎo)和膽固醇合成[17-18]。 研究[11]顯示，甲羥戊酸代謝提供Rho 家族小GTP 酶（Rho family small GTPase，Rho-GTPase）膜定位和活化必需的香葉基香葉基焦磷酸（geranylgeranyl pyrophosphate，GGPP），且甲羥戊酸通過抑制磷酸化激活YAP/TAZ，并且獨立于LATS1/2 激酶對YAP/TAZ 進行調(diào)節(jié)。此外，固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（sterol regulatory element binding protein，SREBP）可以激活YAP/TAZ，且SREBP 活性通過突變體P53 影響YAP/TAZ 活性[11]。另有研究[19-20]表明，甲羥戊酸代謝的破壞將導(dǎo)致多種與卵巢有關(guān)的腫瘤發(fā)生。由P53 突變引起的甲羥戊酸代謝的上調(diào)導(dǎo)致上皮性卵巢癌的發(fā)生[19]。相關(guān)研究[18]表明，他汀類藥物能通過阻斷甲羥戊酸代謝抑制細(xì)胞增殖、遷移、侵襲，誘導(dǎo)凋亡，進而改善多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）患者的脂質(zhì)分布和炎癥狀況。辛伐他汀通過作用于甲羥戊酸代謝干擾癌癥“干細(xì)胞”的可塑性，減少卵巢癌的 轉(zhuǎn)移[21]。

2.3 調(diào)節(jié)谷氨酰胺代謝

谷氨酰胺是控制細(xì)胞生長和代謝特別重要的氨基酸[22]。相關(guān)研究[23]表明，YAP/TAZ 激活后轉(zhuǎn)錄上調(diào)谷氨酰胺合成酶（glutamine synthetase，GS），使谷氨酰胺水平升高，進而核苷酸從頭生物合成增強，以滿足細(xì)胞快速增殖的合成代謝需求。有研究[24]顯示，PCOS 的卵泡液中已發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺、丙酮酸和丙氨酸顯著減少，表明PCOS可能誘導(dǎo)了谷氨酰胺代謝的紊亂。同時，在谷氨酸轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸的過程中，TAZ/YAP 誘導(dǎo)谷草酰胺轉(zhuǎn)移酶（glutamic-oxaloacetic transaminase 1，GOT1）和磷酸絲氨酸轉(zhuǎn)移酶（phosphoserine aminotransferase 1，PSAT1）的表達，進而驅(qū)動細(xì)胞生長[10]。YAP 和TAZ 通過調(diào)節(jié)谷氨酰胺酶（glutaminase，GLS）和氨基酸轉(zhuǎn)運載體溶質(zhì)載體家族1 成員5（solute carrier family 1 member 5，SLC1A5）的表達來增強Eph A2 受體（ephrin type-A receptor 2，EphA2）酪氨酸激酶介導(dǎo)的谷氨酰胺代謝[25]。也有文獻[26]表明，阻斷谷氨酰胺轉(zhuǎn)運蛋白或抑制GLS 活性可限制谷氨酰胺代謝，且這一結(jié)果已在體外和體內(nèi)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和（或）自噬中被證明能有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長。

3 Hippo 信號通路關(guān)聯(lián)其他信號通路

3.1 關(guān)聯(lián)AMPK 信號通路

AMP 活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）是異源三聚體激酶復(fù)合物，其作為高度保守的細(xì)胞能量狀態(tài)傳感器調(diào)節(jié)組織中的葡萄糖和脂質(zhì)代謝。AMPK 信號通路在能量應(yīng)激條件下即當(dāng)細(xì)胞內(nèi)ATP 水平下降、AMP 水平上升時（ATP/AMP 比例下降），如機體處于營養(yǎng)缺乏或缺氧狀態(tài)時被激活；反之，則處于不活躍的狀態(tài)[27]。資料顯示，在受到能量應(yīng)激壓力時，一方面AMPK 在血管生成抑制素結(jié)合蛋白樣蛋白1（angiomotinlike protein-1，Amotl1）的介導(dǎo)下激活LATS 激酶，進而在Ser127 位點磷酸化YAP，促進YAP 在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)之間易位[28]；另一方面AMPK 在Ser61、94 位點直接磷酸化YAP，抑制YAP 和TEAD 的轉(zhuǎn)錄活性[29]。繼而表明，在能量應(yīng)激下AMPK 可抑制YAP 的活動。除AMPK外，Rho-GTPase 在將能量應(yīng)激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)到LATS 激酶中也發(fā)揮著重要作用，然而決定Rho-GTPase 在能量應(yīng)激下活性的原因尚不清楚[30]。研究[31]表明，AMPK 被抑制后，卵巢中排卵的卵母細(xì)胞數(shù)量增加，增強YAP 信號通路中下游結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）的表達，促進卵巢生長以及移植卵巢中的微血管發(fā)育。

此外，AMPK 可以通過直接磷酸化3-羥基-3-甲基戊二酰CoA 還原酶（3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA reductase，HMGR），進而影響甲羥戊酸代謝。結(jié)果顯示，二甲雙胍可通過激活A(yù)MPK 并抑制卵巢癌細(xì)胞的生長[32]或腺苷類似物抑制SREBP-1 的表達[33]，進而影響甲羥戊酸代謝。值得注意的是，肝激酶（liver kinase B1，LKB1）作為絲氨酸/蘇氨酸激酶，是AMPK 激活所必需的上游激酶。LKB1 可直接磷酸化激活A(yù)MPK[34]，進而在能量應(yīng)激壓力下調(diào)節(jié)YAP 活性。Nguyen 等[35]還報道了LKB1 抑制YAP 的表達，而與AMPK 或哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）無關(guān)。

3.2 關(guān)聯(lián)mTOR 信號通路

mTOR 是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和增殖的非典型的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，包括mTOR 復(fù)合體1/2（mTOR complex1/2，mTORC1/2）。mTOR 是 磷 酸 肌 醇3 激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/ 蛋 白 激 酶B（protein kinase B，PKB/AKT）的下游效應(yīng)物質(zhì)，屬于PI3K 相關(guān)激酶家族[36]。研究[37]表明，生長因子、應(yīng)激、能量狀態(tài)、氧和氨基酸等上游信號能刺激TSC1/2 基因表達，其表達產(chǎn)物進而抑制mTOR 的信號傳遞。AMPK 可以通過激活TSC 基因來抑制mTOR 的活性[38]。而AMPK被抑制，會促進mTOR 下游蛋白激酶的磷酸化和活化。

然而，mTOR 如何調(diào)節(jié)YAP 的機制還未完全闡明。研究[39]表明，mTOR 和自噬通過調(diào)節(jié)YAP 活性從而控制機體的生長，推測YAP 可以作為潛在靶標(biāo)治療結(jié)節(jié)性硬化綜合征（tuberous sclerosis complex，TSC）和其他具有失調(diào)的mTOR 活性的疾病。而Tumaneng 等[40]證明YAP通過誘導(dǎo)微小RNA-29（microRNA-29，miR-29）抑制10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因（phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10，Pten），推測Pten 可作為mTOR 調(diào)節(jié)YAP 的關(guān)鍵介質(zhì)。此外，YAP/TAZ 通過結(jié)合TEAD 轉(zhuǎn)錄因子，誘導(dǎo)氨基酸產(chǎn)生，進而活化mTORC1 信號[41]。另有報道[42]稱，mTORC2 激酶通過對Hippo 信號通路血管生成Amotl2 的磷酸化，促進YAP 的信號傳導(dǎo)，增強膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生長和侵襲性。研究[43]表明，卵母細(xì)胞中缺乏Tsc1/2 基因的小鼠，由于卵母細(xì)胞中mTORC1 活性升高，原始卵泡過度活化，導(dǎo)致成年時早期卵泡消耗殆盡，引起卵巢早衰。現(xiàn)已證實mTOR 激活劑可促進卵泡生長，這個發(fā)現(xiàn)為刺激不孕患者的腔前卵泡生長提供了潛在的策略[44]。

4 結(jié)語與展望

Hippo 信號通路發(fā)現(xiàn)至今，眾多研究證明其與卵巢生理代謝密切相關(guān)。Hippo 信號通路單獨或協(xié)同AMPK 信號通路、mTOR 信號通路，通過調(diào)節(jié)卵巢的三大物質(zhì)代謝——葡萄糖代謝、甲羥戊酸代謝和谷氨酰胺代謝，既為卵巢組織的生長提供必要的物質(zhì)和能量，又參與卵泡的生長、成熟和卵子的發(fā)育，與PCOS、卵巢癌等的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。可見，確定和調(diào)控卵巢相關(guān)代謝通路的關(guān)鍵物質(zhì)，可為進一步治療與卵巢相關(guān)的腫瘤提供理論依據(jù)。目前，Hippo 信號通路在調(diào)節(jié)卵巢生理代謝的具體機制和作用仍有待進一步研究。因此，探明Hippo 信號通路在卵巢物質(zhì)代謝上的關(guān)鍵調(diào)控靶點，將為臨床治療卵巢相關(guān)疾病提供新的思路和手段。

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