抗精神病藥對精神分裂癥患者靜息態腦功能影響的研究進展

王穎嬋，王繼軍

上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心腦電影像眼動研究室，上海200030

抗精神病藥是精神分裂癥最主要的治療手段，但其如何改變腦功能仍鮮為人知。靜息態功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）是研究不受外界刺激的基本腦活動的理想方法[1]，可以避免任務設計和執行過程中的異質性[2]。了解抗精神病藥物使用前后靜息態腦功能的改變情況，有助于我們了解疾病的生理機制及尋找治療靶點。本文就抗精神病藥物治療前后精神分裂癥患者的靜息態腦功能變化研究作一綜述。

1 抗精神病藥影響血氧水平依賴信號

Ogawa 等[3]發現的血氧水平依賴（blood oxygen level dependent，BOLD）效應是BOLD fMRI 成像的基礎。其指的是神經元功能活動對局部氧耗量和腦血流影響程度不匹配導致局部磁場性質變化，從而使磁共振信號發生改變的效應。當腦神經元活動時，活動腦區的氧合血紅蛋白（逆磁性物質）含量相對增高，在T2 加權像上表現為信號增強，即活動區的信號強度比非活動區的信號強度高。目前認為抗精神病藥物主要通過阻斷多巴胺D2 受體（dopamine D2 receptor，DRD2）來治療精神分裂癥。DRD2 多位于皮層和皮質下彌漫性區域（紋狀體、伏隔核、嗅結節、腹側被蓋區、下丘腦、杏仁核和海馬）[4]，通過負反饋機制調節多巴胺的合成和釋放。DRD2 拮抗劑可以減少多巴胺引起的血管收縮，增加腦血流量，增強BOLD 信號[5]。

與急性或短期使用抗精神病藥物相比，長期用藥會以不同的方式影響多巴胺。急性或短期使用抗精神病藥可增加紋狀體和伏隔核多巴胺能神經元的放電，而長期服藥可導致紋狀體放電減少，出現去極化阻滯（depolarization block）。DRD2 拮抗作用時間越長，去極化阻滯對紋狀體神經元的抑制作用越大[6]，對背側紋狀體放電的影響可能介導諸如遲發性運動障礙等抗精神病藥物的運動不良反應。另外，急性或短期應用抗精神病藥可以促進中腦邊緣系統和黑質紋狀體系統多巴胺能神經元的代謝和生物合成，而長期應用抗精神病藥會減弱這些多巴胺能神經元細胞活性并使其“正常化”；中腦皮質通路的多巴胺能神經元活動則不受短期或長期抗精神病藥使用的影響[6-7]。因此急性或短期使用抗精神病藥與長期用藥對BOLD 信號影響存在差異。

2 抗精神病藥影響靜息態腦功能

2.1 影響腦區活動

抗精神病藥對相關腦區活動影響的研究，一般將觀察到的患者治療前后腦區功能活動的變化，與癥狀改變進行相關分析，探索抗精神病藥的作用機制。近年來的研究進一步調整了研究角度，從感興趣腦區的功能活動轉變為目標腦區與全腦的連接。

多項研究表明，皮質下和前額葉之間的功能變化與抗精神病藥物的治療有關。一項為期12 周的抗精神病藥治療首發精神分裂癥患者的研究[8]發現，紋狀體與邊緣系統區域（包括海馬、背外側前額葉和前扣帶回）和前額葉區域的功能連接的增強，與抗精神病藥療效存在相關性。Sarpal 等[9]通過主成分分析得到紋狀體的全腦連接指數（striatal connectivity index），并對40 例首發精神分裂癥患者抗精神病藥物治療前后進行fMRI 檢查，結果表明，基線靜息狀態下紋狀體的全腦連接指數可作為fMRI 生物標志物來預測精神分裂癥患者抗精神病藥治療的效果。另一項研究[10]表明，較長的精神病未治療期（duration of untreated psychosis，DUP）及對治療的反應差，與紋狀體、額葉和頂葉皮層特定區域之間功能連接的總體下降有關；皮質紋狀體功能連接的改變可能在長DUP 與治療反應惡化之間的關系中起介導作用。在一項首發精神分裂癥患者使用奧氮平治療8 周前后的研究[11]中，采用交叉驗證的方法，發現左腹內側殼核治療前低頻振幅比率（fraction amplitude of low frequency fluctuation，fALFF）水平升高且可以預測患者對奧氮平的個體治療反應。紋狀體、海馬和扣帶回前皮質在藥物治療前后的功能連接改變在其他縱向研究中也得到了類似的結果[12-13]。紋狀體的生理變化可能對抗精神病藥治療的結果至關重要，此區域含有大量DRD2，這是所有已知抗精神病藥物的共同靶點。除紋狀體外，腹側被蓋區和中腦與扣帶回前皮質的功能連接強度被發現與利培酮治療6 周后的效果呈正相關[14]。 1 項接受抗精神病藥物治療1 年的隨訪研究[15]發現，隨訪時右側頂下小葉和眶額皮質的低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）明顯增加，雙側頂下小葉間的功能連接明顯增加，右側枕回ALFF 含量明顯減少；但雙側丘腦、內側前額葉皮質、前額前葉腹側、右杏仁核及右側眶額皮質與背內側前額葉皮質的異常ALFF 無明顯改善。這表明癥狀改善時可能存在部分腦區功能活動的改變，但無法逆轉疾病引起的腦功能變化。也有研究者[16]關注海馬的全腦連接，發現基線時患者海馬和扣帶回前皮質、尾狀核、聽覺皮質和胼胝體溝之間的功能連接預測了隨后對抗精神病藥物的反應，上述區域在6 周的藥物治療后顯示出與癥狀改善相關的變化。

2.2 影響靜息態腦網絡功能連接

2.2.1 功能連接 靜息狀態下部分腦區BOLD 信號的低頻振幅存在著一致性與動態性，其參與的功能網絡稱為靜息態網絡，與人在靜息狀態下維持感知和注意有關。Damoiseaux等[17]報道利用獨立成分分析（independent component analysis，ICA）的方法提取到的靜息態功能網絡成分，包括運動和感覺網絡、視覺網絡、執行控制與工作記憶功能（executive control and working memory fanction）網絡、外側紋狀體網絡和默認網絡（default mode network，DMN）等，證明了多種不同任務的功能網絡在靜息狀態下普遍存在。其中中央執行網絡（central executive network，CEN）、DMN 與突顯網絡（salience network，SN）被認為是大腦的3 個大規模網絡系統（large scale network）；CEN 的作用是高階的認知和注意功能，DMN 作用于內部狀態的關注和內省，SN 功能則是對刺激的識別以及網絡功能的切換[18-19]。

Kraguljac 等[20]對精神分裂癥4 個靜息態網絡進行研究發現，與對照組相比，精神分裂癥患者在背側注意力網絡、執行控制網絡（executive control network）和SN 存在靜息態功能連接增高，而DMN 未發現增高；在利培酮治療6 周后，僅在背側注意網絡中功能連接減弱，而該網絡的功能連接變化也與利培酮的治療效果相關。Wang 等[21]對26 名急性期精神分裂癥患者進行非典型抗精神病藥物治療6 ～8 周后的fMRI 隨訪研究發現，與治療前相比，精神分裂癥DMN 中右側顳上回、右側額內側回、左側額上回功能連接增高，右側后扣帶回/楔前葉功能連接降低；SN 右側小腦前葉、左側島葉功能連接降低；DMN 腦區功能連接變化與癥狀改變存在相關性。Guo 等[22]以網絡一致性（network homogeneity）為指標對奧氮平調節精神分裂癥DMN 進行研究，發現與對照組比較，基線患者雙側楔前葉網絡一致性增加，雙側顳中回網絡一致性降低；經奧氮平治療后，患者雙側楔前葉網絡一致下降，左上內側前額葉皮質和右側顳中回的網絡一致性升高；相比之下，治療后患者左側顳中回的神經網絡一致性值保持不變。

2.2.2 動態功能連接 有觀點認為，rs-fMRI 研究結果的不一致是因為“靜息狀態”功能連接分析將數據過度簡化所致。rs-fMRI 假設在成像期間所收集的信號處于恒定狀態，即靜止假設。而最近的實驗中觀察到腦連接隨時間存在動態變化，且變化時間短暫[23]。因此，研究功能連接隨時間變化的動態特征可能會更好地發現大腦網絡的基本特性。如目前最常用的滑窗分析法，旨在通過滑動時間窗的方法計算功能連接的瞬態模式來解決這一數據平均的問題[24]。

Lottman 等[25]對34 名未服藥精神分裂癥患者進行rsfMRI 研究（經利培酮治療6 周后24 例完成隨訪），并測試抗精神病藥是否改變以及如何改變腦網絡動力學，以揭示藥物對疾病的影響。在靜態功能連接比較中：與對照組相比，未用藥的患者在認知控制網絡內部以及皮層下-軀體運動網絡、視覺-認知控制網絡和軀體運動-認知控制網絡之間的連接增加，但皮層下-認知控制和聽覺-認知控制網絡之間的連接減少；患者和健康對照者均未發現在基線、用藥1 周和6 周的隨時間變化的功能連接差異。在動態功能連接比較中：識別出3 個離散連接狀態，相對稀疏連接狀態（狀態1）、相對豐富連接狀態（狀態2）和中間連接狀態（狀態3）。與對照組相比，未用藥的患者在狀態1 時，丘腦和軀體運動網絡存在一些高連接；未用藥的患者傾向于在狀態1 中駐留時間更短，而狀態3 的駐留時間則明顯長于對照組；利培酮治療6 周后，患者的狀態1 駐留時間顯著增加，但狀態3 駐留時間保持不變。探索性分析顯示，健康對照者在稀疏連接狀態中度過大部分時間，而患者則并非如此，經利培酮治療6 周后在稀疏連接中的時間表現出“正常化”。

Lottman 等[25]推測駐留時間異常可能與神經元活動無序模式有關，有可能繼發于精神分裂癥患者谷胱甘肽功能亢進。這種無序的神經元活動模式可能導致患者不能長時間駐留在稀疏連接的狀態，以致過濾不相干信息的能力受損。抗精神病藥物可促使皮質同步化的恢復，因此經利培酮治療后，患者在稀疏連接中的時間正常化。他們強調了實施互補數據分析技術的重要性，提出精神分裂癥的靜態連接異常可能與大腦網絡時間動力學的改變有關，而不是僅僅與功能網絡內部和網絡之間的連接失調有關。藥物部分地減弱了大腦網絡的動態變化，但沒有完全逆轉。

2.3 影響腦區活動與網絡功能連接的聯合

Lui 等[26]使用3 種指標（ALFF、種子-體素功能連接、功能網絡連接）觀察首發未服藥精神分裂癥患者使用抗精神病藥（包括奧氮平、利培酮、氯氮平、喹硫平、舒必利和阿立哌唑）6 周后的影響。結果發現，治療后有9 個皮質或皮質下區域的ALFF 值增加，局部ALFF 的增加與陽性癥狀的改善有關，但與陰性癥狀改善無相關性；治療后比基線時功能連接減少的部位都與ALFF 值增加的種子區相關，額頂和顳葉的網絡功能連接增強，楔前葉/基底神經節、枕葉/基底神經節和頂葉/顳葉網絡功能連接減弱。該研究認為，抗精神病藥物治療后區域同步神經活動廣泛增加，伴隨著廣泛分布的神經網絡功能整合減少。最近的一項研究[27]同時探索了精神分裂癥患者的動態腦活動（dnymic amplitude of low frequency fluctuation，dALFF）與動態功能連接（dnymic functional connectivity，dFC），并對兩者的關系進行分析，發現：①靜息狀態下人腦的ALFF 高度波動，精神分裂癥患者的ALFF 動態模式發生改變。②dALFF 和dFC 具有時間相關性，而在患者中這種相關性也發生了改變。研究結果強調了患者異常的時變腦活動及其與動態腦連接的關系在大腦認知功能紊亂中的作用。考慮到局部腦活動和網絡功能連接都與心理認知過程有關，因此有必要同時探索腦活動強弱與腦區間功能連接的整合情況[28-29]，并進一步探究腦區活動與功能整合之間的關系。

2.4 影響復雜網絡

rs-fMRI 還可以從人腦整體水平考察整個功能網絡的拓撲特性，即進行全腦分析，或稱復雜網絡分析，是基于圖論（graph theory）的腦網絡研究。目前的研究[30]表明，人腦是一個高效的“小世界（small-world）”網絡。這種網絡具有較高的局部聚類系數 （clustering coefficient，C） 和較小的全局路徑長度 （shortest path length）的特點。這種“小世界”屬性是信息處理過程分離與整合的最佳平衡。而精神分裂癥患者被發現存在“小世界”屬性的改變[31]。對全腦網絡的整體性分析可能有助于更好地理解人腦的信息處理機制，從人腦功能的整體水平上建立疾病模型。

Hadley 等[32]對32 例未服藥精神分裂癥患者經利培酮治療6 周前后進行fMRI 研究，與健康對照組相比，患者組具有更低的全局效率（global effciency，Eglob） 和更高的聚類系數。在使用抗精神病藥治療6 周反應較好的患者中發現，經治療后聚類系數顯著下降，但癥狀改善不明顯的患者未出現這樣的結果。該研究發現聚類系數與簡明精神病評定量表（Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS）總分存在負相關，但未發現與陽性或陰性癥狀分數相關。研究者提出精神分裂癥有缺陷的大腦網絡拓撲結構可以作為治療反應的一個參數，由抗精神病藥物來進行調節。Ganella等[33]對29 名首發精神分裂癥患者和30 名健康對照者進行了評估，14 名患者和20 名健康對照者在12 個月時完成了隨訪。研究未發現首發患者與健康對照者在基線或隨訪12個月時存在靜息狀態下的異常的功能連接或拓撲結構證據；首發患者與健康對照者在12 個月后網絡特性的縱向變化沒有發現顯著差異；網絡測量與癥狀、疾病持續時間或抗精神病藥物沒有顯著相關。Wang 等[34]對36 例首發精神分裂癥患者使用非典型抗精神病藥4 個月后進行隨訪研究表明，與健康對照組相比，基線時患者組的聚類系數和局部效率（local network efficiency，Eloc）較低，隨抗精神病藥物的治療發生改變；聚類系數的升高與陰性癥狀的改善有關；治療后額葉、頂葉和枕葉3 個腦區之間的功能連接強度明顯增加。該研究認為，抗精神病藥物對精神分裂癥患者局部聚類缺陷有調節作用，并認為聚類系數是一種反映局部拓撲組織聚類的參數，可能成為精神分裂癥患者對第二代抗精神病藥物治療反應的基于腦連接的生物標志物。

3 結語與展望

抗精神病藥物目前仍是治療精神分裂癥的最重要的手段。抗精神病藥究竟如何改變大腦的功能，如何理解這些改變與疾病的發病機制以及治療原理的關系，仍有待更深入的研究。在未來的研究中，可以建立健康人群的靜息態神經影像樣本庫作為重要的常模依據；將視角前移，進行精神分裂癥前驅期的大樣本和縱向比較；更全面地獲取靜息態的神經影像數據（如結合腦電圖、眼動等指標）；采用互補數據及分析方法（如結合動態連接分析、采用多樣本交叉驗證）等來提高靜息態數據的可靠性及可重復性。rs-fMRI 具有無創、空間分辨率高、操作簡便的優勢，相信今后在臨床研究上將發揮更大的作用。

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