癲癇共病抑郁的研究進展

朱含笑

（大理大學臨床醫學院，云南 大理）

0 引言

癲癇（Epilepsy）是由多種原因導致的腦部神經元高度同步化異常放電所致的臨床綜合征，具有短暫性、發作性、重復性、刻板性的特點。抑郁癥（Depression），以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征。對癲癇患者而言，除了不可預測和難以控制的癲癇發作帶來的痛苦以外，軀體和精神共病、認知障礙、低成就、低自尊以及較低的社會認可度和心理壓力也是患者的額外負擔。現有的大量研究表明，癲癇和抑郁之間存在復雜的、雙向的神經生物學聯系。

1 流行病學

癲癇共病抑郁的發病率在各國家、各地區并非完全一致，Tellez-Zenteno 等人[1]對加拿大人進行的一項社區健康調查顯示，人群中重度抑郁癥的終生患病率約為10%，自殺意念的發生率為13.3%，癲癇患者重度抑郁癥的終生患病率超過17%，自殺意念的發生率為25%。一項納入大樣本的Meta 分析[2]顯示，癲癇患者活動性抑郁的總患病率約23.1%，終生患病率約為13%，均高于非癲癇患者。我國的流行病學數據具有高度異質性，篩查發現大致在16.5%-43.3%水平之間[3]。過去幾十年的研究證明，不僅癲癇患者患抑郁癥的風險高，而且抑郁癥患者也有3-7 倍的風險發生癲癇[4-5]。

2 發病機制

癲癇共病抑郁是兩種不同的疾病在同一個體共存的現象，它們之間相互作用，相互影響。關于癲癇和抑郁的共同神經生物學機制，包括：（1）大腦結構改變；（2）神經遞質及其受體異常；（3）炎癥反應；（4）下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸失調；（5）糖代謝異常。

2.1 大腦結構改變

研究發現，50%-83%的顳葉癲癇患者伴有海馬結構異常，且與不伴抑郁癥的癲癇患者相比，共病抑郁的患者存在更明顯的海馬萎縮或杏仁核體積的改變。此外，顳葉癲癇伴海馬硬化癥的患者貝克抑郁量表評分明顯高于無海馬異常的癲癇患者[6]。相比海馬萎縮，Kucukboyaci 等人認為額葉及邊緣系統的結構改變可能與癲癇共患抑郁的發病有更密切的關系[7]。

2.2 神經遞質及其受體異常

神經系統的正常活動依賴于興奮性神經遞質和抑制性神經遞質之間的平衡。神經遞質及其受體的分布或功能異常可導致癲癇和抑郁癥的發病。

2.2.1 谷氨酸（glutamic acid,GLU）

谷氨酸是中樞神經系統內分布最廣的興奮性神經遞質。谷氨酸水平升高或其受體異常，可引起癲癇發作及腦內神經元受損。谷氨酸含量的增加也與抑郁癥患者的自殺傾向正相關，且經抗抑郁治療后，谷氨酸也相應降低[8]。Peng 等人[9]采用磁共振波譜技術對癲癇患者的研究發現，伴中度抑郁的患者右側海馬谷氨酸與肌酐的比值明顯升高，指出谷氨酸及其代謝水平異常與癲癇患者的抑郁程度正相關。

2.2.2 γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）

γ-氨基丁酸是哺乳動物腦內的一種抑制性神經遞質。研究證實，與正常組相比，抑郁癥患者腦脊液GABA 水平明顯降低[10]，而選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑-西酞普蘭可能是通過升高GABA 的濃度發揮抗抑郁作用[11]。GABA 系統與癲癇發病的關系已得到研究者們的公認。通過對癲癇共病抑郁模型動物的研究，Russo E 等人[12]發現Vigabatrin 在抗癲癇的同時，也同時起到抗抑郁的作用，可能與GABA 水平的升高有關。

2.2.3 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）

5-羥色胺又稱血清素，也是一種抑制性神經遞質。5-HT 再攝取抑制劑不但可用于抑郁癥的治療，也可起到終止癇性發作的作用。一項癲癇動物模型的研究發現，細胞外5-HT 的灌注濃度在一定范圍時（基線水平的80%-350%）可保護大鼠免于邊緣性癇性發作，但高濃度的（＞900%）5-HT 則可加重癇性發作[13]。進一步的研究發現，與不伴抑郁的癲癇患者相比，共病抑郁患者多個腦區的5-HT1A 受體結合力明顯降低[14]。

2.3 炎癥反應

癲癇患者癇性發作的進展與某些炎癥因子的過度激活有關，如IL-6、IL-1β、TNF-α、PGE2 等。其中，IL-6 和IL-1β 被認為是與癲癇共病抑郁關系最密切的因子。誘導IL-6 和IL-1β 的表達可激活大鼠海馬中吲哚胺2，3-雙加氧酶1（IDO1）的表達，使海馬中犬尿氨酸與色氨酸比值升高，5-羥色胺與色氨酸比值降低，促進了顳葉癲癇大鼠的抑郁樣行為[15]，而抑制炎癥可明顯逆轉癲癇大鼠的快感缺乏行為，部分改善抑郁的行為學，與氟西汀聯合治療可消除所有癲癇相關抑郁的行為學特征，而單用氟西汀無效[16]。

2.4 下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamo-pituitary-adrenocortical,HPA）軸失調

抑郁癥患者促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotropinreleasing hormone，CRH）分泌旺盛，腎上腺增大，皮質醇分泌增多，HPA 軸負反饋受損。而顳葉癲癇患者也表現出這些異常。HPA 軸功能失調可能是引起癲癇和抑郁癥共病發生的機制之一。Mazarati 等人[17]的研究發現，癲癇共病抑郁大鼠癲癇發作間期伴血漿皮質酮水平升高，且HPA 軸亢進的程度與反復的癇性發作無關，但與抑郁行為的嚴重程度正相關。HPA 軸功能亢進可能通過對5-HT 的調節作用參與癲癇相關抑郁的發病。有研究報道，與對照組相比，中度抑郁大鼠腦內HPA 軸活性升高，突觸前5-HT1A受體的功能不受影響，而重度抑郁大鼠HPA 軸和突觸前5-HT1A受體的活性均明顯增加，藥物對HPA 軸的解偶聯可明顯減輕大鼠的抑郁癥狀[18]。

2.5 糖代謝異常

18F-脫氧葡萄糖（18F-FDG）正電子發射斷層掃描（PET）技術被廣泛用于腦葡萄糖代謝的測量。早在1993 年Chugani 等人使用該技術結合腦電圖發現癲癇患者發作間期腦內葡萄糖代謝率增高，考慮可能與致癇灶內能量消耗增加有關，而這些復雜的現象也可能與抑郁有關[19]。一項薈萃分析顯示，抑郁癥患者的某些大腦區域始終表現出葡萄糖代謝率的異常，包括島葉、邊緣系統、基底神經節、丘腦和小腦[20]。對模型動物的進一步研究發現，與不伴抑郁的癲癇大鼠相比，共病抑郁的大鼠更早出現葡萄糖代謝的降低，且腦葡萄糖代謝異常的嚴重程度與抑郁樣行為密切相關[21]。

3 診斷及治療

關于癲癇患者抑郁的診斷，目前臨床上沒有規范的、標準的診斷方法。目前廣泛使用的篩查方法有《癲癇神經障礙抑郁量表》(NDDI-E)、漢密爾頓抑郁量表（HRSD）、醫院焦慮抑郁量表（HADS）、Beck 抑郁量表（BDI）以及患者健康問卷PHQ-9和PHQ-2 等。其中，NDDI-E 和PHQ-2 是2011 年國際抗癲癇聯盟建議的對癲癇患者抑郁的篩查工具，可用于所有癲癇患者抑郁的篩查[22]。不同的抑郁量表有不同的特點，有研究者曾對NDDI-E、HADS-D 以及BDI 三種量表進行研究后發現，NDDI-E和HADS-D 具有較高的陰性預測值，因而對中、重度抑郁患者自殺風險的排除率較高，且NDDI-E 簡單易懂，可快速篩查出抑郁，而BDI 則相對復雜，但對抑郁癥狀的評估更全面[23]。

盡管癲癇共病抑郁的發生率很高，但由于認識不足、診斷困難以及患者自身的羞恥感、醫囑依從性差等原因，導致該病患者的治療面臨一定挑戰。目前的治療手段包括以下幾種：

3.1 藥物治療

3.1.1 抗抑郁藥物

抗抑郁藥物被認為是治療癲癇相關抑郁的一線藥物。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）改善抑郁的同時，可降低患者的癇性發作，甚至可能增加發作閾值。美國癲癇基金會專家一致認為[24]，對于癲癇患者的抑郁，初始單一用藥可選擇SSRIs（西酞普蘭、艾司西酞普蘭），SNRIs（文拉法辛）或TCAS（米氮平）。若其中一種SSRIs效果不佳，則選擇另一種SSRIs 類藥物或雙藥聯合（文拉法辛和米氮平）。之后的研究中，西酞普蘭被證明在抗抑郁的同時，還具有抗驚厥的作用[25]。2011 年，國際抗癲癇聯盟建議，條件允許時SSRI 類藥物應作為一線藥物[22]。此外，應特別關注抗抑郁藥物的選擇、劑量及與某些抗癲癇藥物的相互作用。某些二代抗抑郁藥，如氟西汀、度洛西汀、奈法唑酮、氟伏沙明等可能是某些抗癲癇藥物代謝通路的抑制劑，同時服用可出現藥物中毒或療效不佳[26]。

3.1.2 抗癲癇藥物

對伴情感障礙的癲癇患者使用AEDs 的選擇很關鍵，幾乎所有關于AEDs 副作用的研究都證明了它與抑郁癥密切相關，且服用AEDs 的數量與抑郁評分正相關。而科學、規范的抗癲癇治療不僅可降低癲癇發作的頻率，還能改善患者的抑郁。2008 年美國癲癇基金會發表的一項專家共識中推薦拉莫三嗪可用于治療輕度抑郁癥[24]。之后有研究證實，除拉莫三嗪外，丙戊酸鈉、卡馬西平也具有穩定情緒的作用[27]。與丙戊酸鈉相比，拉莫三嗪起效更早，作用更強，可能是治療癲癇共病抑郁的更佳選擇。

3.1.3 中醫藥治療

近年來對中醫藥治療癲癇共病抑郁的研究越來越多，黃小波等人[28]發現，在抗癲癇藥物不變的前提下，柴胡疏肝散對癲癇患者抑郁的療效明顯優于帕羅西汀組。羅海龍[29]等人用電針治療癲癇患者的抑郁（總有效率約為88%），療效優于拉莫三嗪治療組（總有效率約為69%）。

3.2 認知行為療法（Cognitive behavioral therapy，CBT）

認知行為療法近年被推薦用于癲癇患者的抑郁，有研究比較CBT 療法與SSRIs 治療癲癇共病抑郁的療效發現，12 周的治療后兩組患者均表現出抑郁程度及生活質量的改善，CBT 療法似乎療效更好，但兩組間的比較無顯著性差異[30]。一項系統回顧表明，對癲癇患者的抑郁治療，現有的CBT 療法或許在短期內療效更好，但長期療效有待驗證[31]。

3.3 迷走神經刺激術(vagus nerve stimulation,VNS)

迷走神經刺激術是在皮下植入一個脈沖發生器，通過連接電極對迷走神經產生慢性間接性的低頻刺激。近年來的研究發現，VNS 可用于改善癲癇患者的抑郁，在接受VNS 治療后2 年，約三分之二的患者癲癇發作的頻率減少＞50%，且所有亞型的抑郁得到了明顯改善[32]。

4 總結

癲癇共病抑郁已受到越來越多的關注，大量的基礎及臨床研究已經證實癲癇和抑郁癥之間存在雙向關系，但具體的發病機制仍然不明，可能是神經生物學、社會心理學等諸多因素共同作用的結果。除控制癲癇發作外，抑郁的早期診斷及干預對共病患者的預后及生活質量有著極其重要的影響。