阿加曲班輔治對大動脈粥樣硬化性腦梗死患者神經功能、生活質量、血液流變學及血清CPP、NT?proBNP 的影響

賈朝輝，王 冉，呂樹萍，邢紅志，胡建勇

急性腦梗死是臨床常見的心血管疾病，好發于中老年人，具有發病急、致殘率及病死率高等特點，主要是因腦組織發生局部供血障礙所致，以大動脈粥樣硬化性腦梗死最為常見［1］。 急性腦梗死患者常伴不同程度腦水腫，且血液常處于高凝狀態，患者預后較差，發病早期及時予針對性治療，控制水腫，盡快恢復大腦供血，減少血栓形成，可最大程度降低腦梗死后遺癥發生率，提高患者生活質量及減輕患者經濟負擔［2］。 “中國急性缺血性腦卒中診治指南2014”推薦大動脈粥樣硬化性腦梗死治療措施包括溶栓、抗血小板聚集、抗凝、降纖、擴容等，受時間窗（3～4．5 h）等多種因素限制，目前僅有不足5%的患者可接受溶栓治療［3］。 既往臨床單獨采用抗血小板聚集藥物治療受時間窗限制無法早期行溶栓治療患者，主要目的為防止血栓進展和遠端小血管繼發性栓塞，主要治療藥物為氯吡格雷，但效果并不滿意［4］。 阿加曲班作為一種新型凝血酶抑制劑，具有高度選擇性、起效迅速、代謝快、時間窗寬等優點，何明伍［5］將其用于大動脈粥樣硬化性腦梗死患者，收到較好效果。 國外研究顯示，血清和肽素（CPP）、N末端B 型尿鈉肽（NT?proBNP）是腦血管病診斷、預后評估的有效生物學標志物，其與腦血管病預后呈正相關［6］。 故本研究旨在觀察阿加曲班輔治對大動脈粥樣硬化性腦梗死患者神經功能、生活質量、血液流變學及血清CPP、NT?proBNP 的影響。

1 對象與方法

1.1納入及排除標準

1.1.1納入標準：①符合“中國急性缺血性腦卒中診治指南2014”中相關診斷標準［3］，并經MRI 或CT檢查確診；②發病時間6 ～72 h，不具有溶栓治療適應證；③年齡45 ～72 歲，性別不限；④首次發病，有輕中度神經功能缺損癥狀，或有腦梗死病史［未遺留神經功能缺損癥狀、不影響本次美國國立衛生研究院卒中量表（NIH stroke scale， NIHSS）評分］；⑤生命體征平穩，血常規及凝血功能正常，無意識障礙；⑥無近期出血性疾病史或手術史；⑦臨床資料完整者。

1.1.2排除標準：①伴出血性腦血管疾病，半年內有重大手術及創傷史者；②伴不同程度臟器功能障礙者；③伴惡性腫瘤或其他嚴重內科疾病者；④伴不同程度意識障礙者；⑤行溶栓治療者；⑥近1 個月有其他抗凝藥物或低分子肝素應用史者；⑦伴腦缺血短暫性發作、血管畸形、腦出血后遺癥者；⑧臨床資料欠缺者。

1.2對象及分組 選擇2018 年1 月—2019 年2 月我院收治的101 例大動脈粥樣硬化性腦梗死患者，其中男58 例，女43 例；年齡45 ～72（56．9±9．1）歲；病程17～48（40．8±7．2）h；受教育程度：初中及以下25 例，高中22 例，大學及以上54 例；體質量指數17～28（21．1±3．3）kg／m2；有腦梗死病史者19 例；基礎疾病：高血壓病58 例，糖尿病37 例，高脂血癥44例；治療前NIHSS 評分11～20（15．44±3．65）分。 101例根據治療方法的不同分為研究組58 例和對照組43 例，兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0．05），具有可比性，見表1。 本研究經醫院倫理委員會批準進行。

表1 采用不同方法治療的大動脈粥樣硬化性腦梗死兩組一般資料比較

1.3治療方法 兩組均予改善腦代謝、清除氧自由基、營養神經、調脂穩斑、活血化淤等常規治療，對伴高血壓病、糖尿病、高脂血癥者積極予穩定血壓、調節血糖、降脂治療。 在常規治療基礎上，對照組予氯吡格雷（深圳信立泰藥業股份有限公司生產，國藥準字H20120035）75 mg 每日1 次口服。 研究組在對照組基礎上加用阿加曲班（天津藥物研究院藥業有限責任公司生產，國藥準字H20050918）治療，具體方案：第1、2 日予阿加曲班60 mg＋0．9%氯化鈉注射液500 ml，24 h 持續靜脈滴注；第3 ～7 日予阿加曲班20 mg＋0．9%氯化鈉注射液200 ml，每日兩次早晚靜脈滴注，每次滴注3 h。 1 周為1 個療程，連續治療2 個療程后比較治療效果。1.4觀察指標及評價標準

1.4.1治療前后神經功能改善情況：兩組于治療前及治療1 d、治療1 周、治療2 周時采用NIHSS 評估患者神經功能改善情況。 該量表包括意識、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、共濟失調、感覺、語言、構音障礙、忽視癥11 個維度，總分0 ～42 分，得分越高說明神經功能缺損越嚴重［7］。

1.4.2治療前后生活質量：兩組于治療前及治療1 d、治療1 周、治療2 周時采用Barthel 指數評估患者生活質量改善情況。 該指數從進食、洗澡、修飾、穿衣、控制大便、控制小便、如廁、床椅轉移、平地行走、上下樓梯10 個方面進行評定，每個方面記為0～10，指數越高表示患者生活質量越佳［8］。

1.4.3治療前后血液流變學指標比較：分別取兩組治療前后1 d 日晨空腹肘靜脈血5 ml，采用全自動血液流變儀檢測血漿黏度、全血黏度、紅細胞壓積及紅細胞聚集指數。

1.4.4治療前后血清CPP、NT?proBNP 水平檢測：分別取兩組治療前后1 d 日晨空腹肘靜脈血5 ml，3000 r／min 離心5 min 分離血清，采用酶聯免疫吸附法測定血清CPP、NT?proBNP 水平，試劑盒購自南京建成生物工程研究所有限公司。

1.4.5治療期間藥物不良反應：觀察治療期間惡心、嘔吐、腹瀉、肝功能異常、過敏、出血等藥物不良反應發生情況。

1.5統計學方法 應用SPSS 21．0 軟件處理數據。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。 以α ＝0．05 為檢驗水準。

2 結果

2.1兩組治療前后NIHSS 評分比較 治療前及治療1 d 時兩組組內及組間NIHSS 評分比較差異無統計學意義（P＞0．05）。 兩組治療1 周、2 周時NIHSS評分均降低，治療2 周時NIHSS 評分亦低于治療1周時，且研究組治療1 周、2 周時NIHSS 評分降低幅度大于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05 或P＜0.01）。 見表2。

表2 采用不同方法治療的大動脈粥樣硬化性腦梗死兩組治療前后NIHSS 評分比較（±s，分）

表2 采用不同方法治療的大動脈粥樣硬化性腦梗死兩組治療前后NIHSS 評分比較（±s，分）

注：對照組在常規治療基礎上予氯吡格雷治療，研究組在對照組基礎上加用阿加曲班治療；NIHSS 為美國國立衛生研究院卒中量表；與同組治療前比較，aP＜0.05，bP＜0.01；與同組治療1 d 比較，cP＜0.05，dP＜0.01；與同組治療1 周比較，eP＜0.05

組別 例數 治療前 治療1 d 治療1 周 治療2 周 F P研究組 58 15．31±3．71 14．22±2．01 10．62±3．88ac 7．27±3．46bde 8．186 ＜0．001對照組 43 15．40±3．12 14．01±2．04 12．03±2．14ac 10．03±3．26ade 3．892 0．036 t 1．238 1．217 3．145 4．288 P 0．843 0．931 0．039 0．024

2.2兩組治療前后Barthel 指數比較 治療前及治療1 d 時兩組組內及組間Barthel 指數比較差異無統計學意義（P＞0．05）。 兩組治療1 周、2 周時Bar?thel 指數均升高，治療2 周時Barthel 指數亦高于治療1 周時，且研究組治療1 周、2 周時Barthel 指數升高幅度大于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05 或P＜0.01）。 見表3。

表3 采用不同方法治療的大動脈粥樣硬化性腦梗死兩組治療前后Barthel 指數比較（±s）

表3 采用不同方法治療的大動脈粥樣硬化性腦梗死兩組治療前后Barthel 指數比較（±s）

注：對照組在常規治療基礎上予氯吡格雷治療，研究組在對照組基礎上加用阿加曲班治療；與同組治療前比較，aP＜0.05，bP＜0.01；與同組治療1 d 比較，cP＜0.05，dP＜0.01；與同組治療1 周比較，eP＜0.05

組別 例數 治療前 治療1 d 治療1 周 治療2 周 F P研究組 58 54．23±12．19 57．27±10．50 77．52±8．52bd 86．14±8．68bde 9．282 ＜0．001對照組 43 55．12±11．74 56．73±9．25 64．81±9．73ac 76．63±9．16bde 5．137 0．027 t 0．925 1．024 2．975 3．127 P 0．438 0．732 0．036 0．034

2.3兩組治療前后血液流變學指標比較 兩組治療前血漿黏度、全血黏度、紅細胞壓積及紅細胞聚集指數比較差異無統計學意義（P＞0．05）。 兩組治療后1 d 血漿黏度、全血黏度、紅細胞壓積及紅細胞聚集指數均顯著降低，且研究組改善程度優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05 或P＜0.01），見表4。

表4 采用不同方法治療的大動脈粥樣硬化性腦梗死兩組治療前后血液流變學指標比較（±s）

表4 采用不同方法治療的大動脈粥樣硬化性腦梗死兩組治療前后血液流變學指標比較（±s）

注：對照組在常規治療基礎上予氯吡格雷治療，研究組在對照組基礎上加用阿加曲班治療

組別 例數 血漿黏度（mPa·s）治療前 治療后1 d t P 全血黏度（mPa·s）治療前 治療后1 d t P 研究組 58 1．65±0．13 0．90±0．11 10．384 ＜0．001 5．65±0．52 4．02±0．52 9．618 ＜0．001對照組 43 1．63±0．15 1．23±0．19 4．926 0．032 5．70±0．56 4．82±0．36 3．276 0．038 t 0．294 7．538 0．337 3．093 P 0．428 ＜0．001 0．359 0．035組別 例數 紅細胞壓積治療前 治療后1 d t P 紅細胞聚集指數治療前 治療后1 d t P 研究組 58 0．55±0．08 0．33±0．06 7．952 ＜0．001 8．53±0．68 6．63±0．03 12．184 ＜0．001對照組 43 0．52±0．10 0．45±0．05 3．692 0．035 8．42±0．87 7．25±0．07 3．357 0．037 t 0．769 4．115 0．373 8．232 P 0．541 ＜0．001 0．396 0．028

2.4兩組治療前后血清CPP、NT?proBNP 水平變化情況 兩組治療前血清CPP、NT?proBNP 比較差異無統計學意義（P＞0．05）。 兩組治療后1 d 血清CPP、NT?proBNP 水平均明顯降低，且研究組降低程度明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05 或P＜0.01），見表5。

表5 采用不同方法治療的大動脈粥樣硬化性腦梗死兩組治療前后血清CPP、NT?proBNP 水平比較（±s，pmol／L）

表5 采用不同方法治療的大動脈粥樣硬化性腦梗死兩組治療前后血清CPP、NT?proBNP 水平比較（±s，pmol／L）

注：對照組在常規治療基礎上予氯吡格雷治療，研究組在對照組基礎上加用阿加曲班治療；CPP 為和肽素，NT?proBNP 為N末端B 型尿鈉肽

組別 例數 CPP治療前 治療后1 d t P NT?proBNP治療前 治療后1 d t P 研究組 58 7．03±2．18 2．16±0．43 8．497 ＜0．001 407．18±22．06 108．83±15．19 11．743 ＜0．001對照組 43 7．09±2．29 4．12±1．98 5．052 0．022 411．24±22．13 211．06±15．89 5．845 0．021 t 1．102 4．272 0．728 4．208 P 0．409 0．032 0．931 0．029

2.5藥物不良反應 兩組治療期間均未出現惡心、嘔吐、腹瀉、肝功能異常、過敏、黏膜出血情況，僅研究組出現1 例輕微牙齦出血，未予特殊治療停藥后自然消失。

3 討論

急性腦梗死屬缺血性腦血管疾病，發病原因為動脈血管硬化、血流動力學異常、高血壓、血小板功能異常及血栓形成，臨床表現為突然出現半側肢體活動不便、口眼歪斜等，是中老年人重要的致殘和死亡類疾病［9］。 有研究發現，急性腦梗死的發生發展與血流特性改變具有相關性，與血液凝固性、血小板纖維蛋白及凝血物質呈正相關［10］。 相關調查顯示，急性腦梗死占急性腦血管疾病的76．4%，其中以大動脈粥樣硬化性腦梗死為主，其發病原因包括載體動脈（斑塊或血栓）阻塞穿支動脈、動脈－動脈栓塞、低灌注／栓子清除下降［11］。

既往臨床單獨采用抗血小板聚集藥物治療受時間窗限制無法早期行溶栓治療的大動脈粥樣硬化性腦梗死患者，主要目的為防止血栓進展和遠端小血管繼發性栓塞，主要治療藥物為氯吡格雷，但并未取得滿意效果。 阿加曲班作為一種新型凝血酶抑制劑，具有高度選擇性、起效迅速、代謝快、時間窗寬等優點，與凝血酶催化位點可逆性結合，無需抗凝血酶作為輔助因子［12］。 李元生［13］將阿加曲班用于大動脈粥樣硬化性腦梗死患者收到較好效果。

本研究結果顯示：兩組治療1 周、2 周時NIHSS評分均降低，治療2 周時NIHSS 評分亦低于治療1周時，且研究組治療1 周、2 周時NIHSS 評分降低幅度大于對照組，差異有統計學意義；兩組治療1 周、2周時Barthel 指數均升高，治療2 周時Barthel 指數亦高于治療1 周時，且研究組治療1 周、2 周時Bar?thel 指數升高幅度大于對照組，差異有統計學意義；兩組治療后血漿黏度、全血黏度、紅細胞壓積及紅細胞聚集指數均顯著降低，且研究組改善程度明顯優于對照組，差異有統計學意義。 提示阿加曲班輔治有利于大動脈粥樣硬化性腦梗死患者神經功能的恢復、生活自理能力的提高，并可改善其血液流變學指標。 筆者分析產生上述結果的原因，與阿加曲班下述特點密切相關：①阿加曲班具有高度選擇性和親合性，活性強，能極大降低血漿中凝血酶－抗凝血酶復合物水平，有效改善患者血液高凝狀態；②阿加曲班起效快，半衰期短；③阿加曲班抗栓作用強，安全性及有效性高［14］。

血清CPP、NT?proBNP 是腦血管疾病的主要生物學標志物，可用于急性心肌梗死、尿崩癥等多種疾病的預后評估。 血清CPP 源自下丘腦及垂體神經肽，與血管加壓素釋放相關，急性腦梗死發作時其血清水平迅速升高，與神經損害程度相關［15］。 NT?proBNP 是早期腦梗死敏感標志物，病發后因水電解質失衡加重腦水腫導致其循環血中含量迅速升高。血清NT?proBNP 具有擴血管、利鈉、利尿作用，在急性腦梗死發作時血中含量增加，與腦水腫程度及腦梗死面積呈正相關［16］。 蔣翡翎等［17］研究表明，血清CPP、NT?proBNP 水平升高與腦血管疾病發作密切相關。 趙智江等［18］指出阿加曲班能有效降低血清CPP、NT?proBNP 水平。 本研究結果顯示，兩組治療后血清CPP、NT?proBNP 水平均明顯降低，且研究組降低程度明顯高于對照組，差異有統計學意義。提示阿加曲班輔治大動脈粥樣硬化性腦梗死可顯著降低患者CPP、NT?proBNP 水平，減輕腦損傷程度，與上述研究結果相符。

國外研究表明，阿加曲班在大動脈粥樣硬化性腦梗死發病48 h 內用藥，臨床有效率高，且對正常凝血功能影響小，并發癥較少［19］。 本研究也對阿加曲班應用的安全性進行了觀察，結果顯示兩組治療期間均未出現惡心、嘔吐、腹瀉、肝功能異常、過敏、黏膜出血情況，僅研究組出現1 例輕微牙齦出血，未予特殊治療停藥后自然消失，安全性較滿意。 阿加曲班應用注意事項：肝功能損害及妊娠期、哺乳期患者應慎用，應用時應減少劑量并監測活化部分凝血活酶時間，推薦劑量為每分鐘0．5 μg／kg；輸注速度不應過快，應據患者體質量而定，體質量50 kg 時輸注速度以每小時6 ml 為宜，后體質量每增加10 kg輸注速度每小時增加1 ml。

綜上，阿加曲班輔治可有效改善大動脈粥樣硬化性腦梗死患者神經功能、生活自理能力及血液流變學指標，還可降低CPP、NT?proBNP 水平，減輕腦損傷程度，且應用安全性較好。