尿激酶靜脈溶栓聯(lián)合尤瑞克林治療急性腦梗死效果觀察及對(duì)血清MMP?9、VEGF 水平的影響

賈云朋，韓雪娟，陳樂樂，賈樹民

急性腦梗死具有較高的患病率、殘疾率和病死率，是導(dǎo)致人類殘疾和死亡的主要原因［1］。 本病主要治療原則是溶解血栓，恢復(fù)腦血流灌注，減少缺血再灌注損傷和保護(hù)缺血半暗帶區(qū)。 尿激酶是常用的靜脈溶栓藥物，對(duì)恢復(fù)急性腦梗死患者腦血流灌注、減少缺血再灌注損傷有重要作用。 尿激酶靜脈溶栓雖然可一定程度改善患者臨床癥狀，但是單藥治療難以取得較好效果［2］。 因此臨床亟需找到一種治療本病效果較好的聯(lián)合治療方案。 尿激酶是由238個(gè)氨基酸組成的經(jīng)人尿提取的糖蛋白，主要成分為人尿激肽原酶，其可經(jīng)激活自身激肽釋放酶－激肽系統(tǒng)，促進(jìn)釋放血管舒張素，擴(kuò)張病變區(qū)域腦動(dòng)脈管徑，改善病變區(qū)域腦組織供血，進(jìn)而有效改善機(jī)體受損的神經(jīng)功能，且治療安全性良好［3］。 有研究認(rèn)為，在急性腦梗死的發(fā)生發(fā)展過程中，炎癥和血管內(nèi)皮損傷起重要作用［4］。 基質(zhì)金屬蛋白酶?9（MMP?9）是基質(zhì)金屬蛋白酶家族成員，研究顯示其參與了缺血性腦梗死和繼發(fā)性腦損傷后的炎性反應(yīng)過程［5］。 研究顯示，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）參與了急性腦梗死的病理生理改變［6］。 故本研究旨在觀察尿激酶靜脈溶栓聯(lián)合尤瑞克林治療急性腦梗死的效果及對(duì)MMP?9、VEGF 水平的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；②年齡≥18 歲且＜70 歲，性別不限；③發(fā)病時(shí)間＜4．5 h；④發(fā)病后未予溶栓藥物治療，有靜脈溶栓適應(yīng)證；⑤美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIH stroke scale， NIHSS）評(píng)分≥7 分；⑥臨床資料完整。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜18 歲或≥70 歲；②妊娠期或哺乳期婦女；③過敏體質(zhì)者；④對(duì)本研究藥物過敏者；⑤近期有纖溶劑、抗血小板藥物和抗凝劑等影響凝血功能藥物服用史者；⑥伴嚴(yán)重意識(shí)障礙、精神疾病者；⑦伴肝腎功能障礙、心肺功能不全者；⑧伴出血性腦梗死、大面積腦梗死、血液疾病、消化性潰瘍、惡性腫瘤、嚴(yán)重感染者；⑨臨床資料欠缺者。

1.2對(duì)象及分組 選擇2017 年4 月—2019 年2 月我院收治的急性腦梗死105 例，其中男61 例，女44例；年齡29～64（52．74±8．52）歲；發(fā)病時(shí)間：3．4 ～4．2（3．6±0．5）h；病變部位：腦葉46 例，基底核區(qū)39 例，小腦11 例，腦干9 例；合并癥：高血壓病47 例，血脂異常40 例，冠心病30 例，糖尿病21 例；有吸煙史者68 例，有飲酒史者42 例；治療前NIHSS 評(píng)分7 ～9（7．42±0．13）分。 所有患者據(jù)治療方法不同分為研究組52 例和對(duì)照組53 例。 兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。 見表1。 本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意進(jìn)行。

表1 不同方法治療的急性腦梗死兩組一般資料比較

1.3治療方法 兩組入院后據(jù)病情予控制血糖血脂、脫水降顱壓、改善腦循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)等對(duì)癥支持治療。 在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組予尿激酶（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H44020646）150 萬U＋0．9%氯化鈉注射液100 ml 每日1 次靜脈滴注，0．5 h 內(nèi)滴注完畢。 研究組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用尤瑞克林（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20052065）0．15 PNA＋0．9%氯化鈉注射液100 ml 每日1 次靜脈滴注，0．5 h 內(nèi)滴注完畢。 兩組均連續(xù)治療14 d。 兩組溶栓后予阿司匹林（德國拜耳醫(yī)藥公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20080078）100 mg 每日1 次口服抗血小板治療。

1.4觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

1.4.1臨床療效［8］：痊愈：治療后NIHSS 評(píng)分較治療前明顯降低，且降幅≥90%；顯效：治療后NIHSS評(píng)分較治療前降低，且降幅為46%～89%；有效：治療后NIHSS 評(píng)分較治療前稍降低，且降幅為18%～45%；無效：治療后NIHSS 評(píng)分較治療前無明顯改變甚至升高，病情惡化甚至病死。 總有效率＝（痊愈＋顯效＋有效）例數(shù)／總例數(shù)×100%。

1.4.2MMP?9、VEGF 檢測(cè)：比較兩組治療前后血清MMP?9、VEGF 水平。 兩組治療前、后1 d 采集日晨空腹肘靜脈血5 ml，4℃、2000 r／min 離心取上清液，應(yīng)用cobas e601 型全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清MMP?9、VEGF 水平，相關(guān)試劑盒購自德國羅氏公司。

1.4.3生活質(zhì)量評(píng)價(jià)：采用日常生活活動(dòng)能力（ADL）量表和健康調(diào)查簡(jiǎn)表（SF?36）評(píng)價(jià)兩組治療前、后1 d 生活質(zhì)量。 ADL 量表總分100 分，分值越高表示生活質(zhì)量越好［9］。 SF?36 量表總分100 分，評(píng)分越高說明生活質(zhì)量越好［10］。

1.4.4安全性評(píng)價(jià)：記錄兩組面色潮紅、發(fā)熱、消化道出血、皮膚黏膜淤斑等治療期間不良反應(yīng)情況。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 18．0 軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。 以α ＝0．05 為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 研究組治療后總有效率為88．46%明顯高于對(duì)照組的71．70%（χ2＝5．573，P＝0.018），見表2。

表2 不同方法治療的急性腦梗死兩組療效比較［例（%）］

2.2治療前后血清MMP?9、VEGF 水平比較 治療前兩組血清MMP?9、VEGF 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 治療后，兩組血清MMP?9 明顯低于治療前，VEGF 明顯高于治療前，且研究組MMP?9 降低程度和VEGF 升高程度均大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05 或P＜0.01）。 見表3。

表3 不同方法治療的急性腦梗死兩組治療前后血清MMP?9、VEGF 水平比較（±s）

表3 不同方法治療的急性腦梗死兩組治療前后血清MMP?9、VEGF 水平比較（±s）

注：對(duì)照組在對(duì)癥支持治療基礎(chǔ)上予尿激酶治療，研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用尤瑞克林治療；MMP?9 為基質(zhì)金屬蛋白酶?9，VEGF 為血管內(nèi)皮生長因子；與同組同指標(biāo)治療前比較，aP＜0.05，bP＜0.01

組別 例數(shù) MMP?9（ng／ml）治療前 治療后VEGF（ng／L）治療前 治療后研究組 52 65．58±9．82 35．72±4．75b 165．81±26．85 262．13±32．84b對(duì)照組 53 67．12±10．51 49．01±6．12a 166．20±25．11 190．62±32．08a t 1．029 3．681 1．138 5．174 P 0．842 0．021 0．725 ＜0．001

2.3治療前后生活質(zhì)量比較 治療前兩組ADL 量表、SF?36 評(píng)分 比較差 異均無 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（P＞0.05）。 治療后，兩組ADL 量表、SF?36 評(píng)分均較治療前明顯升高，且研究組ADL 量表、SF?36 評(píng)分升高程度遠(yuǎn)大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。 見表4。

表4 不同方法治療的急性腦梗死兩組治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較（±s，分）

表4 不同方法治療的急性腦梗死兩組治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較（±s，分）

注：對(duì)照組在對(duì)癥支持治療基礎(chǔ)上予尿激酶治療，研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用尤瑞克林治療；ADL 為日常生活活動(dòng)能力，SF?36 為健康調(diào)查簡(jiǎn)表；與同組同指標(biāo)治療前比較，aP＜0.05，bP＜0.01

組別 例數(shù) ADL 量表評(píng)分治療前 治療后SF?36 評(píng)分治療前 治療后研究組 52 32．51±5．92 68．12±11．82b 57．94±6．81 88．45±1．16b對(duì)照組 53 31．08±4．11 51．24±8．79a 58．39±7．47 73．72±2．15a t 1．029 3．681 1．138 5．174 P 0．593 0．038 0．826 0．035

2.4不良反應(yīng)比較 兩組治療期間總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0．375，P＝0.540），見表5。

表5 不同方法治療的急性腦梗死兩組治療期間不良反應(yīng)比較［例（%）］

3 討論

目前急性腦梗死有年輕化趨勢(shì)，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)［11］。 靜脈溶栓是本病主要保守治療手段，可有效恢復(fù)病變區(qū)域血供，避免機(jī)體缺血再灌注損傷。 尿激酶靜脈溶栓治療急性腦梗死可有效溶解血凝塊，一定程度恢復(fù)腦血流灌注、減少缺血再灌注損傷，且具有無抗原性和不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)［12］。 但研究指出，尿激酶靜脈溶栓雖然可一定程度改善急性腦梗死患者癥狀，但是單獨(dú)治療還是難以取得滿意效果［2］。 有研究顯示，尤瑞克林可高選擇性作用于腦缺血區(qū)域，擴(kuò)張腦缺血區(qū)域血管，改善缺血區(qū)域腦組織微循環(huán)和供血情況，且對(duì)正常腦血管幾乎無影響［13］；還有研究顯示，尤瑞克林可有效促進(jìn)急性腦梗死患者新生血管形成，減輕心肌缺血再灌注損傷程度［14］。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也顯示，將尤瑞克林作用于腦缺血兔模型可明顯緩解腦缺血組織的缺血程度，并提高其缺血預(yù)適應(yīng)能力［15］。 因此，根據(jù)尤瑞克林的作用機(jī)制，可將其用于急性腦梗死的治療中，本研究結(jié)果顯示：研究組治療后總有效率為88．46%明顯高于對(duì)照組的71．70%，提示尿激酶靜脈溶栓聯(lián)合尤瑞克林治療急性腦梗死，較尿激酶單獨(dú)治療效果更為理想。

MMP?9 主要由單核巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞合成，經(jīng)破壞血管壁使得腦動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性遭到破壞甚至破裂，最終形成腦血栓［16］。 VEGF 通過促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂和血管再生，恢復(fù)機(jī)體受損的神經(jīng)功能，并可準(zhǔn)確評(píng)價(jià)腦缺血患者側(cè)支循環(huán)的有效建立［17］。 李勝［18］研究證實(shí)，尿激酶不但可使腦梗死病灶血管迅速再通、恢復(fù)梗死區(qū)域血流灌注，而且聯(lián)合尤瑞克林治療后可有效建立梗死區(qū)域的側(cè)支循環(huán)，改善梗死區(qū)域血供，進(jìn)而恢復(fù)患者神經(jīng)功能，改善預(yù)后。 尤瑞克林通過促進(jìn)激肽原釋放激肽，激活cGMP 再灌注損傷，使得缺血誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷得到一定程度的緩解，使得炎性浸潤程度得到減輕和神經(jīng)細(xì)胞凋亡進(jìn)程得到減緩，進(jìn)而使機(jī)體神經(jīng)細(xì)胞再生［19］。 有研究認(rèn)為尤瑞克林通過調(diào)節(jié)VEGF 基因表達(dá)，參與腦缺血再灌注損傷過程［20］。本研究顯示，治療后兩組血清MMP?9 明顯低于治療前，VEGF 明顯高于治療前，且研究組MMP?9 降低程度和VEGF 升高程度均大于對(duì)照組。 提示尿激酶靜脈溶栓聯(lián)合尤瑞克林治療可明顯降低急性腦梗死患者血清MMP?9，升高VEGF，促進(jìn)斑塊平穩(wěn)和新生血管形成，改善患者病情。

ADL 量表、SF?36 是臨床常用的生活質(zhì)量評(píng)價(jià)量表，均可較好地評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量。 本研究結(jié)果顯示：治療后，兩組ADL 量表、SF?36 評(píng)分均較治療前明顯升高，且研究組ADL 量表、SF?36 評(píng)分升高程度遠(yuǎn)大于對(duì)照組。 提示尿激酶靜脈溶栓聯(lián)合尤瑞克林治療可顯著提高急性腦梗死患者生活質(zhì)量。 本研究還考察兩種治療方式的安全性，結(jié)果顯示兩組治療期間總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示尿激酶靜脈溶栓聯(lián)合尤瑞克林治療急性腦梗死安全性良好。

綜上，尿激酶靜脈溶栓聯(lián)合尤瑞克林治療急性腦梗死效果滿意，可明顯降低血清MMP?9，升高VEGF，促進(jìn)新生血管形成，改善患者病情，提高生活質(zhì)量，且治療安全性良好。 我們今后將繼續(xù)加大對(duì)尿激酶靜脈溶栓聯(lián)合尤瑞克林治療急性腦梗死的分子作用機(jī)制研究，使患者更大程度獲益。