功能性消化不良患者白細胞介素-6水平與焦慮、抑郁相關性的Meta分析

代欣玥 李艷玲 張菀桐

摘要 目的：采用Meta分析的方法，評價基于Pearson相關系數的功能性消化不良（FD）患者白細胞介素-6（IL-6）水平與焦慮、抑郁的相關性。方法：分別在PubMed、The cochrane、EMbase、知網、CBM、維普和萬方數據庫中用計算機檢索有關于功能性消化不良患者IL-6水平和焦慮、抑郁相關性的病例對照研究，檢索的時間均從建庫開始截止至2019年12月。對檢索后的文獻進行查重、篩選、資料提取并評估納入研究的偏倚風險，整個過程由2位研究者獨立完成，并進行交叉核對，最后Meta分析通過RevMan 5.3軟件來完成。結果：最終納入6個研究，方法學質量中等偏高。Meta分析結果顯示，功能性消化不良患者IL-6水平與焦慮具有強正相關性，差異有統計學意義[summary r=0.72，95%CI（0.65，0.77），P<0.000 01];功能性消化不良患者IL-6水平與抑郁具有極強正相關性，有統計學意義[summary r=0.83，95%CI（0.66，0.92），P<0.000 01]，亞組分析結果顯示：HAMD量表組：功能性消化不良患者IL-6水平與抑郁具有極強正相關性，差異有統計學意義[summary r=0.91，95%CI（0.18，0.99），P<0.000 01]，SDS量表組：功能性消化不良患者IL-6水平與抑郁具有強正相關性，差異有統計學意義[summary r=0.78，95%CI（0.64，0.87），P<0.000 01]。敏感性分析顯示結果穩定。結論：功能性消化不良患者IL-6水平與焦慮、抑郁具有強正相關性。但上述結論的可信性和科學性受到納入研究數量和質量限制，存在有一定的局限性，故仍需開展更多的高質量、大樣本原始研究以期進一步驗證。

關鍵詞 功能性消化不良;抑郁;焦慮;白細胞介素-6;Meta分析;病例-對照研究

Abstract Objective：To evaluate the correlation between interleukin-6 （IL-6） levels and anxiety-depression in patients with functional dyspepsia （FD） based on Pearson correlation coefficient （Pearson correlation coefficient） using a meta-analysis.Methods：Controlled trails on the correlation between IL-6 level and anxiety-depression in patients with functional dyspepsia were retrieved by computer in PubMed，The Cochrane，EMbase，CNKI，CBM，VIP and Wanfang databases respectively.The retrieval time was from The beginning of database construction to December 2019.The retrieved literature was duplicate checked，screened，data extracted，and the bias risk of included studies was assessed.The whole process was completed by two researchers independently and cross-checked.Finally，the Meta analysis was completed by RevMan 5.3 software.Results：Six studies were finally included，and the methodological quality was moderately high.Meta-analysis results showed that il-6 level in patients with functional dyspepsia had a strong positive correlation with anxiety，and the difference was statistically significant [summary r=0.72，95%CI （0.65，0.77），P<0.000 01].Level of IL-6 in patients with functional dyspepsia had an extremely strong positive correlation with depression，and the difference was statistically significant [summary r=0.83，95% CI （0.66，0.92），P<0.000 01]，subgroup analysis results showed that the HAMD scale groups：Level of IL-6 in patients with functional dyspepsia had an extremely strong positive correlation with depression，and the difference was statistically significant [summary r=0.91，95% CI （0.18，0.99），P<0.000 01]，SDS scale groups：Level of IL-6 in patients with functional dyspepsia had strong positive correlation with depression，and the difference was statistically significant [summary r=0.78，95%CI （0.64，0.87），P<0.000 01].The sensitivity analysis showed that the results were stable.Conclusion：IL-6 level in patients with functional dyspepsia is strongly correlated with anxiety and depression.However，the credibility and scientificity of the above conclusions are limited by the quantity and quality of the included studies，and there are some limitations.Therefore，more high-quality，large-sample original studies are still needed for further verification.

Keywords Functional dyspepsia; Depression; Anxiety; Interleukin-6; Meta-analysis; Controlled trial

中圖分類號：R256.3 文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.22.011

功能性消化不良（Functional Dyspepsia，FD）定義為癥狀起源于胃、十二指腸，但缺少可能導致上述癥狀的生化異常、組織結構的一組臨床綜合征[1]。FD發病機制包括多種病理生理學機制，主要的相關因素包括胃腸動力障礙、胃酸分泌異常、胃腸道激素、幽門螺桿菌感染、內臟高敏感性、精神、心理、基因等[2]。其中目前受到研究者們廣泛關注的為精神心理及基因因素。FD患者高達57.0% ～70.0%發生抑郁情緒[3]。精神心理因素與FD發病密切相關，FD患者通常合并有精神心理異常的情況，同時由于精神心理的異常反之也會加重患者的臨床癥狀[4]。FD癥狀的嚴重程度也受到抑郁、焦慮、恐懼等因素影響，因此，精神心理是FD發病的主要因素[5]。白細胞介素-6（IL-6）作為一種炎性細胞因子參與機體的炎性反應。IL-6可通過對胃腸道黏膜下層神經元的激活，刺激胃腸蠕動和分泌，IL-6和胃腸功能存在有一定的相關性[6]。

抑郁障礙中的細胞因子假說提出[7]抑郁障礙是人體的一種精神神經免疫性失調，它的發生可能是由于炎性反應因子所導致的系列的免疫激活，進一步導致神經內分泌系統及免疫系統功能出現紊亂。細胞因子為研究免疫炎性反應系統的一種重要手段。臨床研究表明，免疫激活性疾病常伴隨有抑郁癥狀的發生，抑郁癥患者出現細胞因子水平增高的情況[8-10]。相關文獻提出IL-6與抑郁的發生具有較高的相關性，IL-6與抑郁癥呈明顯劑量-反應關系[11]。近年來，關于FD患者的IL-6水平與焦慮、抑郁相關性研究越來越受到人們的關注，但是相關的原始研究存在樣本量較小的問題，且其最終的結論也不完全一致。故本研究對已公開發表的原始研究進行系統評價，探索FD病患IL-6水平與焦慮、抑郁的相關性，以期為FD的診斷、防治和預后提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 分別在PubMed、EMbase、The cochrane、知網、CBM、VIP和萬方數據庫中搜集有關FD患者IL-6水平與焦慮、抑郁相關性的病例-對照研究，檢索日期定為從建庫開始直至2019年12月。通過手工檢索納入文章的參考文獻來對檢索結果進行補充。英文檢索詞包括：functional dyspepsia、FD、dyspepsia、depression、tristimania、depressive state、anxiety、anxiety state、interleuki-6、IL-6等;中文檢索詞包括：FD、抑郁、焦慮、白細胞介素-6、IL-6等。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 病例對照研究。

1.2.2 研究對象 已確診為FD患者，不限國籍、種族、年齡、性別。

1.2.3 結局指標 白細胞介素-6水平與焦慮、抑郁評分的相關關系，效益指標為r值且數據完整。

1.2.4 語言 僅限為中、英文。

1.3 排除標準 1）重復報道或存在數據雷同等情況下只選擇最新最全的數據;2）相關指標不完整，且與作者聯系之后未獲得所需數據。

1.4 資料提取 利用Endnote軟件來對文獻進行篩選、提取資料，整個過程均由兩位研究人員獨立的進行，并進行交叉核對，然后對納入的研究進行偏倚風險評價，使用的為NOS量表[12-13]。主要提取的資料內容包含：1）基本信息：包含第一作者姓名、發表年份、發表的雜志、研究對象類型、樣本量、研究對象中性別比例、焦慮抑郁評價工具等;2）偏移風險評價中的關鍵要素;3）相關結局指標和測量數據。

1.5 統計分析 因為存在相關系數r不服從正態分布的情況，相關系數小于0.5的情況可能服從正態分布，反之大于0.5時不服從正態分布。故Fisher提出采用“Fisher′Z transformation”公式進行相關系數r轉換為正態分布變量Z的轉換[14]，而此項研究即為基于Pearson相關系數的meta分析，故可以采用“Fisher′Z transformation”公式對數據完成轉化，其操作公式為：①Fisher′Z=1/2ln[（1+r）/（1-r）]，②VZ=1/（n-3），③SE=√VZ，④Smmary r=（e2Z-1）/（e2Z+1）。

研究中統計學分析利用Revman5.3軟件進行，數據轉換利用WPS軟件進行計算。先按上圖中公式對相關系數r值進行轉換，得到Fisher′Z值和標準誤（SE），再利用Revman 5.3軟件進行倒方差法得出summary Fisher′Z值[15]，最后通過公式④得出相關系數的合并效應值summary r，以此來評價FD患者IL-6水平與焦慮、抑郁的相關性。變量的相關強度是通過相關系數r絕對值范圍判斷：極強相關表現為0.8～1.0之間;強相關為0.6～0.8之間;中等程度相關表現為0.4～0.6之間;弱相關為0.2～0.4之間;極弱相關或無相關顯示為0.0～0.2之間[16]。研究根據Revman 5.3軟件得出的summary Fisher′Z值及其95%CI為分析統計量，比較不同研究方法相關性結果，差異有統計學意義（P<0.05）。統計學異質性大小在異質性研究I2中體現，無統計學異質性者為0，I2越大異質性越大。隨機效應模型適用于當I2>50時，固定效應模型適用于當I2≤50則。對納入實驗的文獻根據焦慮、抑郁的評價工具進行亞組分析，其準確性和可信性通過敏感性分析來檢驗。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢共獲得文獻127篇，查重后剔除重復文獻后剩余105篇，通過閱讀余下文獻的題目及摘要初步篩選后剩余14篇，在閱讀全文后排除8篇，最終納入符合標準的6個研究[17-22]。

具體文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究表

2.2.1 納入研究的基本特征 納入研究的基本情況特征見表1。

2.2.2 納入研究的偏倚風險評價結果 本項研究納入研究的類型是病例對照研究，故用NOS量表由2位研究者獨立的進行偏倚風險的評價。各個研究的質量評價在0（最低質量）到9（最高質量）分之間，6分以上（包括6分）者為高質量研究[23]，具體評價結果見表2。

2.3 Meta分析結果及敏感性分析

2.3.1 FD患者焦慮與IL-6水平相關性 共納入4項[19-22]研究。經過異質性檢驗后，確定使用固定效應模型，Meta分析得出summary Fisher′Z值為0.90，95%CI為（0.78，1.30），P<0.000 01。見圖2。利用公式④將summary Fisher′Z值帶入，然后算出其相關系數的合并效應值summary r等于0.72，95%CI為（0.65，0.77），提示FD患者IL-6水平與焦慮具有強正相關性，有統計學意義。敏感性分析的結果顯示，占權重最大的研究為李春儒等[22]研究，剔除此項研究后fisher′sZ值為0.85，95%CI為（0.85，1.00），結果仍無差異。逐個剔除單個研究后，發現結果穩定。見表3。

2.3.2 FD患者抑郁與IL-6水平相關性 共納入6項[17-22]研究，隨機效應模型Meta分析得出summary Fisher′Z值為1.20，95%CI為（0.79，1.61），P<0.000 01。見圖3。將summary Fisher′Z值帶入公式④算出相關系數r的合并效應值summary r等于0.83，95%CI為（0.66，0.92），提示FD患者IL-6水平與抑郁具有極強正相關性，有統計學意義。通過敏感性分析，其中所占權重最大的研究為李春儒等[22]研究，剔除此項研究后fisher′sZ值為1.15，95%CI為（0.66，1.64），結果仍無差異。逐個剔除單個研究后，發現結果穩定。詳細信息見表4。按抑郁評分量表的不同就行亞組分析，結果HAMD量表組：summary Fisher′Z值為1.55，95%CI為（0.18，2.92），P<0.000 01，利用公式④帶入summary Fisher′Z值后算出相關系數的合并效應值summary r等于0.91，95%CI為（0.18，0.99），提示用HAMD量表亞組FD患者IL-6水平與抑郁具有極強正相關性，有統計學意義;SDS量表組：summary Fisher′Z值為1.04，95%CI為（0.75，1.32），P<0.000 01，利用公式④帶入summary Fisher′Z值算出相關系數的合并效應值summary r等于0.78，95%CI為（0.64，0.87），提示用SDS量表亞組FD患者IL-6水平與抑郁具有強正相關性，結果差異有統計學意義。

3 討論

3.1 納入研究的方法學質量評價 本研究納入的為病例對照研究，故采用NOS量表對納入文獻做質量評價，評價結果分數為5～8分，評價得分為6.5分。其中3篇得分為8分，質量高[17-18，23]，另外3篇為5分，質量較低[19-21]，總體質量中等偏高[23]。評價條目中無應答率均未報告，有3項研究設計及統計分析中缺乏對于觀察組與對照足的可比性的思考，其混雜因素較多，導致研究結果中可能存在偏移。提示在原始研究中需要嚴格按照標準，考慮對照與觀察組的可比性，控制過程中存在的混雜因素，同時在研究過程中應完整真實記錄，包括無應答情況，使研究結果的嚴謹性、科學性和可信度得到一定程度的提高[19-21]。

3.2 FD患者IL-6水平與焦慮、抑郁相關性 FD是以上腹痛、腹脹、早飽、噯氣等為主要表現，但排除消化系統器質性病變，的一組臨床綜合征，其發病率高，且逐漸趨向年輕化[24]。作為一種典型的身心疾病，腦腸軸的調節障礙的發病機制和FD與精神心理因素相互作用存在關聯性，表現為中樞神經系統對異常刺激的處理和腦腸肽水平的異常[25]。目前認為大腦的應激反應系統受各種環境應激因子作用，經過腦腸軸的雙向調節作用于胃腸道靶器官，從而影響胃腸道運動、感覺、分泌和免疫功能，使其發生變化，兩者互相作用和影響而表現為功能性胃腸病[26]。精神障礙與FD的發病作用有較高的共病率，國際上有一定的共識[27]與健康人比較，功能性胃腸病患者焦慮、抑郁評分顯著增高[28-29]。綜上可見，FD與焦慮抑郁之間互為影響，因此在FD患者的治療、預后部分都應充分重視和關注焦慮、抑郁的情況。近年來，炎性因子IL-6在研究中顯示與胃腸道的炎性反應存在一定的關聯性[20]。FD患者IL-6水平在多項研究中提出與焦慮抑郁的發生存在明顯明顯的關聯性，提示IL-6水平可能可作為FD患者焦慮、抑郁的一項預警及觀察指標。本研究對過往相關研究進行系統評價以提供更全面及更高等級的證據，結果顯示FD患者焦慮、抑郁與IL-6水平呈正相關，其中焦慮與IL-6水平呈強相關性，抑郁與IL-6水平呈極強正相關性，且敏感性分析顯示結果穩定。提示FD患者IL-6水平與焦慮、抑郁關系密切，可作為一種潛在標志物以診斷和提示FD患者焦慮、抑郁的發生。

3.3 研究的局限性及展望 本項研究存在的局限性：1）納入原始研究較少，其包含的樣本量較小，研究質量不高等問題，對于合并結果的準確、可靠及科學性可能具有一定的影響。2）陽性結果的研究更容易發表的原因可能導致納入的原始研究中缺失陰性結果，從而限制了本研究結果的可代表性及可推廣性[31]。總之本研究結果提示FD患者IL-6水平與抑郁、焦慮具有強相關性，提示IL-6水平檢測或許可成為一種潛在標志物來預示、診斷FD患者焦慮、抑郁的情況。同時也可作為提示FD患者在IL-6水平異常時提前關注心理狀況、起到提前預防、預警作用。但由于本研究存在的局限及不足之處，故上述結論是否準確可信，仍需要開展更多大樣本、高質量的原始研究以期進一步驗證。

利益沖突：聲明本研究無任何利益沖突。

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（2020-02-05收稿 責任編輯：王明）