顱內毛霉菌感染的診治

段曉光 張曉娟 王巖

毛霉菌感染的發生率隨著嚴重免疫功能低下人群的增多而顯著上升，由于無特異性臨床表現、無特異性生物標志物檢測且毛霉菌培養陽性率低，其診斷和治療仍然面臨極大困難，往往容易誤診為細菌、病毒、結核及其他類型的真菌感染，嚴重影響患者預后。顱內毛霉菌感染發生率更低，診斷和治療更為困難，臨床誤診誤治率較高。

本文結合鄭州大學第一附屬醫院收治的1例顱內毛霉菌感染的臨床資料，介紹該病的臨床特點、治療過程中出現的問題及并發癥處理，以提高臨床醫師對該病的認識。

臨床病例

患者為男性，39歲，以“發熱頭痛7 天，左側肢體無力3 天，加重1天”為主訴入院，7 天前受涼后出現發熱，體溫最高40攝氏度，伴頭痛、咽痛、流涕，無寒戰。3 天前，患者出現左側肢體麻木無力，無惡心、嘔吐，頭顱CT檢查結果提示：右側基底節區病變，腦梗死可能性大;頭顱MRI（磁共振成像）提示：右側基底節區異常信號，考慮腦梗死并灶內滲血可能性大;顱腦MRA（磁共振血管成像）未見異常。

血常規：白細胞18.43×109/升，血小板計數248×109/升;腦脊液檢查：白細胞1062×106/升，腦脊液蛋白1765 mg/升。當地醫院醫生按“腦梗死/化膿性腦膜炎”進行治療。

1天前，患者左側肢體無力較以前加重，體溫控制不佳，遂來鄭州大學第一附屬醫院就診。患者既往體健，無糖尿病等病史。入院查體：體溫37.5攝氏度，脈搏78次/分，呼吸18次/分，血壓148/88 毫米汞柱（1 毫米汞柱=133.322 帕），血氧飽和度99%，嗜睡狀態，精神差，反應差，口唇無發紺，全身皮膚黏膜無黃染，淺表淋巴結不大，雙側瞳孔3.0 毫米，等大等圓，對光反應靈敏，頸強直，頦下5橫指，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，腹平軟，腹壁反射正常，肌張力正常，左側上下肢肌力均為Ⅰ級，右側肌力Ⅴ級，左側軀干及肢體痛覺、觸覺減退，右側正常，左側巴賓斯基征陽性，右側巴賓斯基征陰性;左側克氏征陽性，右側陰性。

患者入院后查頭顱MRI（圖 1），結果提示：右側額顳葉、右側側腦室旁、右側基底節、右側大腦腳、腦橋右份占位病變。SWI（磁敏感加權成像）檢查結果提示：含鐵血黃素沉積，增強未強化。腰穿檢查結果提示：腦脊液微黃，顱內壓30 厘米水柱（1厘米水柱=0.098 千帕），白細胞194 ×106/升，淋巴細胞70%，蛋白定量2 623.1 毫克/升，糖3.4 毫摩爾/升，氯化物128.4 毫摩爾/升，抗酸染色陰性，墨汁染色陰性，腺苷脫氨酶8.65 納克/毫升。患者被診斷為“顱內感染：化膿性腦膜炎？單純皰疹病毒性腦炎？”給予美羅培南、更昔洛韋抗感染治療。2 天后，進行腰穿檢查，結果提示：腦脊液淡黃，顱內壓27厘米水柱，白細胞550×106/升，淋巴細胞74%，蛋白定量1 798.9 毫克/升，糖4.49 毫摩爾/升，氯化物128.3毫摩爾/升。4 天后，進行結核分枝桿菌T細胞檢測，結果提示：抗原A 26（參考值0～5）、抗原B 13（參考值0～5）。2017年8月12日，進行頭顱MRI平掃+增強診斷（圖 1），結果提示：右側額顳葉、右側側腦室旁、右側基底節、右側大腦腳、腦橋右份異常信號病變范圍較前稍增大，病變呈環形不均勻強化、雙側額頂枕顳葉局部腦膜可見線樣強化，考慮顱內感染、結核性腦膜炎，給予異煙肼、利福霉素針、乙胺丁醇、吡嗪酰胺片、左氧氟沙星抗結核治療。2017年8月21日，進行腰穿復查，結果提示：腦脊液淡黃，顱內壓40厘米水柱，白細胞78×106/升，淋巴細胞78%，蛋白定量2 446.1毫克/升，糖4.71毫摩爾/升，氯化物131.7毫摩爾/升。2017年8月22日，進行頭顱MRI平掃+增強診斷（圖 1），結果提示：右側額顳葉、右側側腦室旁、右側基底節、右側大腦腳、腦橋右份占位病變，邊緣可見環形強化，范圍較前增大，較大者病變范圍56 毫米×75毫米×49毫米（左右徑×前后徑×上下徑）。2017年8月23日，神經外科醫務人員進行右側顳葉基底節區腦膿腫穿刺抽吸術，術中抽出黏稠膿液約20毫升。術后第二天，患者出現意識障礙加重、瞳孔散大固定、呼吸急促。醫生給予氣管插管、呼吸機輔助通氣、加強脫水及鎮靜鎮痛以減少應激反應、降低顱內壓等處理后，患者神志逐漸恢復，脫離呼吸機，拔除氣管插管。術后病理檢查結果提示：膿液真菌性炎癥，形態符合毛霉菌（圖 2），PAS染色陽性、六胺銀染色陽性，醫生考慮為顱內毛霉菌感染，停用抗結核藥物，給予“兩性霉素B逐漸加量至75 毫克/天，單通路輸注，輸注時間10 小時/天”。后來，患者轉至上海華山醫院，該院感染科給予“兩性霉素B聯合泊沙康唑口服液治療”。患者出院1年后，我們隨訪，得知患者仍服用泊沙康唑，一般情況較好，左側上下肢肌力Ⅲ級，能在有輔助的情況下下床活動。

A： HE染色×100;B： HE染色×200圖 2 患者病理檢查形態符合毛霉菌圖選項

臨床討論

毛霉菌病多為機會性感染，病理基礎為急性化膿性炎癥，免疫力低下患者多見。顱內毛霉菌感染較為少見，多數為鼻竇來源，鼻腔內毛霉菌孢子易停留，當機體免疫力低下或腦膜屏障破壞時容易發病;也可由較遠病灶的血源性播散所致。毛霉菌感染可導致局部組織壞死，侵犯血管引起鼻、腦和肺部感染，但血培養陽性率較低。毛霉菌感染診斷的金標準：組織、無菌體液培養陽性或組織病理活檢;毛霉菌涂片染色的特點：菌絲呈寬帶狀無分隔，直徑可大可小，但分枝呈直角。關于聚合酶鏈反應（PCR）定量檢測真菌DNA（脫氧核糖核酸）、基于PCR技術的滾環復制（RCA）技術應用于毛霉菌病的診斷，仍處于研究階段，臨床應用較少，可能為未來毛霉菌診斷的一種可靠方法。

本文病例有以下臨床特點：

1.中年男性，發病前有勞累、池塘游泳病史，池塘衛生情況差。

2.起病急、病程短，進展較迅速。

3.發熱，頭痛，左側肢體無力;

4.外周血白細胞計數及中性粒細胞比例明顯增高，G試驗（一種真菌檢測試驗）陰性，GM試驗（檢測半乳甘露聚糖抗原的試驗）陰性，腦脊液細胞數、蛋白較高，腦脊液結果提示顱內感染但不典型，明確何種顱內感染較困難，曾按照“單純皰疹病毒性腦炎、化膿性腦膜炎、結核性腦膜炎”治療，效果不佳。

5.頭顱MRI平掃加增強結果提示：右側額顳葉、右側側腦室旁、右側基底節、右側大腦腳、腦橋右份病變伴出血，早期增強未強化，發病2周左右復查，病灶呈環形強化，考慮腦膿腫可能性大。

6.外科手術，術中抽出20毫升黏稠膿液。

7.病理組織活檢及染色確診為毛霉菌感染。

8.患者因經濟等原因應用兩性霉素B治療，后又加用泊沙康唑;體溫恢復正常，腦脊液細胞數恢復正常，出院1年后隨訪患者恢復較好。

顱內毛霉菌感染，臨床診斷、治療困難，腦脊液培養陽性率較低，組織活檢可提高診斷陽性率;該患者多次腦脊液培養均陰性，曾多次誤診，最終依據病理組織活檢結果明確診斷。

毛霉菌可選藥物較少，且大部分治療藥物難以透過血腦屏障，治療失敗率較高;主要治療藥物兩性霉素B要求劑量較高，肝腎毒性、惡心嘔吐、頑固性低鉀血癥、寒顫、高熱、心血管反應、貧血等不良反應較大，腦脊液濃度偏低，但價格便宜。如果從小劑量開始逐漸加量，并延長輸注時間，患者耐受性會明顯增加、不良反應明顯降低，用藥期間需要監測肝腎功能電解質，必要時可考慮鞘內注射治療，以增加腦脊液藥物濃度，提高療效。兩性霉素B脂質體較兩性霉素B不良反應明顯少，為毛霉菌感染一線藥物，盡管價格昂貴且難透過血腦屏障，但仍為顱內毛霉菌感染治療的首選藥物。Ville（維爾，音譯）等提出，對兩性霉素B及其脂質體效果不佳者，可考慮泊沙康唑。泊沙康唑能透過血腦屏障，對于顱內毛霉菌感染臨床療效可靠，可作為顱內毛霉菌感染的一線治療藥物;兩性霉素B或其脂質體聯合泊沙康唑，臨床療效較好，但價格昂貴。Graves（格雷夫斯）等提出，對兩性霉素B及其脂質體或泊沙康唑效果差或無效的毛霉菌感染可應用艾沙康唑治療。有關研究證實，艾沙康唑抗毛霉菌治療效果可靠且不良反應較小，這為侵襲性毛霉菌感染治療提供了一個新的選擇。

綜上所述，顱內毛霉菌感染發病率較低，多發于免疫力低下患者，預后較差，早診斷、早治療、聯合用藥是改善預后的關鍵。無菌組織、體液的培養或病變部位活檢對確診顱內毛霉菌感染意義重大，外科手術清除感染灶基礎上早期抗毛霉菌治療，有利于感染控制，可降低病死率。