老年衰弱的生物標記物研究進展

吳粉毅 李維辛 陳菲 劉婷 張蕊

衰弱是一種炎性過程，受遺傳傾向的影響，并與肌少癥、炎癥、免疫衰老、代謝失調、激素缺乏等多種生理病理過程相關[1]。衰弱可導致老年人殘疾、跌倒、住院率和死亡風險的增加[2-3]。目前我們對于衰弱的評估多采用Fried衰弱表型和衰弱指數(frailty index,FI)等量表進行評估,這些量表多以病人的臨床表現及主觀感受為主，客觀性不足，且在臨床的應用中費時費力。生物標記物是客觀測量的，易于在臨床實踐中應用。因此，探索衰弱的生物標記物有助于臨床更加準確、便捷地識別衰弱。

1 參與慢性炎癥、免疫衰老過程的生物標記物與衰弱

研究發現，慢性炎癥和免疫衰老均加速了衰弱的發展[3]。在已知的促炎標記物中,IL-1、IL-6、CRP、TNF可作為衰弱的標記物，但是CRP水平也會隨著年齡、BMI、生活方式以及傳染病和癌癥而增加[4]。較高濃度的IL-6雖然可以獨立預測衰弱，但對衰弱前期的預測還需進一步研究[5]。由此可見，既往傳統的促炎標記物并不能很好地反映衰弱。

Valdiglesia等[6]研究了老年人群中的免疫學參數對衰弱的作用，發現新蝶呤、色氨酸、亞硝酸鹽與衰弱有明顯相關性，然而，只有亞硝酸鹽在多元回歸分析后證實了其預測因子的作用。Mohamad等[7]的研究發現,衰弱前期和衰弱的風險隨著INF-γ或新蝶呤水平的增加而增加。可見亞硝酸鹽、INF-γ可以預測衰弱，而新蝶呤在衰弱中的作用尚需進一步研究。

2 激素與衰弱

肌肉質量和功能的下降被認為是衰弱發展的核心，目前有很多研究認為對骨骼和肌肉系統有影響的激素可以作為衰弱的生物標記物。這些激素包括性激素和其他調節肌肉和骨骼系統的激素。

2.1 性激素 目前發現可能影響衰弱的性激素主要有游離睪酮(free testosterone,FT)、脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)、雌二醇。睪酮是主要的男性性激素，在血漿中以游離狀態和結合狀態兩種形式存在，其中大多數與性激素結合球蛋白結合，僅有1%～3%呈游離狀態，稱為FT。DHEA是雄激素和雌激素的前體物質。DHEA能夠調節骨代謝、影響衰弱病人的體力、改善認知功能，且DHEA水平降低與衰弱發生相關[8]。Hyde等[3]的研究發現，與FT相比，總睪酮(total testosterone,TT)與衰弱之間的關系較弱。一項來自八個歐洲中心的研究，在調整基線衰弱、年齡和吸煙后，隨著TT、FT的升高，FI降低，在進一步調整BMI后，只有FT與FI變化相關[9]。總而言之，這些研究支持衰弱與FT之間的關系，而TT對衰弱的影響證據較少。針對老年男性的研究并未發現雌激素與衰弱之間存在相關性[10]，而Carcaillon等[11]認為內源性雌二醇的升高與絕經后女性的衰弱有關。因此需要進一步研究以增強這些發現的一致性和可重復性。

2.2 其他激素 維生素D、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)、胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)與肌肉、骨骼系統密切相關，可能影響衰弱。低水平維生素D是衰弱的危險因素[12]。高PTH水平與跌倒風險的增加獨立相關，并且增加衰弱的風險[13]，但其在衰弱發生中所發揮的作用仍需進一步研究。在握力減低和體能下降的人群中，IGF-1水平較低[14]，Doi等[15]的研究進一步發現,較低的血清IGF-1水平與衰弱相關。

3 參與物質代謝的因子與衰弱

衰弱與人體多個器官、系統的功能下降息息相關，代謝的中間產物、影響代謝的因子通過對多個器官和系統的調節，可能在衰弱過程中發揮作用。這些因子包括Hcy、HbA1c、甲狀腺激素等。

3.1 Hcy Hcy是一種B族維生素代謝物。高Hcy血癥可對骨骼肌功能產生影響[16]，并且能夠影響骨代謝[17]，具體表現為提高骨轉換，降低骨密度以及增加骨折風險[18]，因此認為Hcy與衰弱相關，但關于兩者之間關系的具體研究目前仍比較缺乏。

3.2 HbA1c 越來越多的證據表明，T2DM與衰弱風險的增加相關[19]。有研究顯示，在DM病人中，葡萄糖水平低于160 mg/dL (8.8 mmol/L)或高于180 mg/dL (10 mmol/L)均與衰弱風險增加有關[20]。高血糖會導致微血管并發癥，進一步增加與衰弱相關的多個器官(如心、腦、腎等)的受損。在該機制中，葡萄糖介導的細胞氧化應激和慢性炎癥可能參與了衰弱發展的過程[21]。高血糖還會導致骨骼肌線粒體功能障礙[22]，使肌肉力量下降，促進衰弱發展。HbA1c可有效地反映人體近8～12周內血糖的平均水平，且已有研究發現HbA1c與衰弱相關[23]。

3.3 甲狀腺激素 甲狀腺激素是新陳代謝的關鍵調節因子，有研究認為高水平游離甲狀腺素(FT4)[24]、低水平游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)[25]以及FT3/FT4的比值降低[26]均可以預測老年病人的衰弱，而促甲狀腺激素(TSH)與老年衰弱沒有相關性[24]。

4 營養相關的生化指標與衰弱

已有許多研究表明營養與衰弱之間有相關性。反映營養狀況的生化指標有血清轉鐵蛋白(TFN)、前白蛋白(PA)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、視黃醇結合蛋白(RBP)和Hb等。最近的一項橫斷面研究也證實了衰弱狀態與TFN、PA、TP、ALB、RBP和Hb水平呈正相關[27]。

5 與血栓形成相關的物質與衰弱

過去的研究認為,靜脈血栓形成與衰弱有相關性[28]，而D-二聚體、組織纖維溶酶原激活物(t-PA)、纖維蛋白原以及凝血因子Ⅷ[29]與靜脈血栓形成相關。D-二聚體、t-PA以及凝血因子Ⅷ水平可隨年齡增長而增加[30]。一項研究表明,較高的D-二聚體和t-PA水平會增加衰弱的風險，而凝血因子Ⅷ、纖維蛋白原與衰弱之間無相關性[31]。

6 評估腎功能的指標與衰弱

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)是一種加速代謝衰老的狀態，由晚期糖基化終產物、氧化應激、慢性炎癥、胰島素抵抗、血管鈣化和骨質疏松的累積造成。患有CKD的個體經常出現與衰弱綜合征一致的癥狀和體征。腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)可以反映腎功能情況。Dalrymple等[32]使用胱抑素C(cystatin C,Cys C)來估計GFR(estimated glomerular filtration rate,eGFR)，發現較低水平eGFR與較高的衰弱事件風險之間獨立相關。在評估腎功能的其他指標中，低尿肌酐排泄量[33]、較高水平的血清β2微球蛋白[34]和Cys C[35]與衰弱狀態密切相關。

7 循環骨祖(circulating osteoprogenitor,COP)細胞與衰弱

衰弱是一種間充質疾病，主要影響間充質來源的組織(即肌肉、骨骼、軟骨等)[36]。基于這個前提，Gunawardene等[37]提出將間充質干細胞(mesenchymal stem cells,MSCs)作為衰弱的生物標記物進行研究。通過骨髓抽吸可獲得MSCs，這是一項侵入性檢查，可能會增加衰弱的發病風險，因此他們建議采用COP細胞作為骨髓內MSCs群體的替代標記。COP細胞能表達多種成骨細胞標記物并且能夠在體內形成骨結節[38]。COP細胞存在于血液的外周血單核細胞部分中，約占該群體的0.42%,其正常參考范圍為0.1%～3.8%，但是COP細胞的百分比明顯隨著年齡增長而降低。Gunawardene等[37]認為,低水平的COP細胞與衰弱之間存在密切關聯。

8 核纖層蛋白A(Lamin A)與衰弱

Lamin A是MSCs分化和功能的基本調節因子，可能在衰弱的發病機制中起作用[39]。Al Saedi等[40]通過流式細胞術定量66例受試者的上皮細胞和COP細胞中的Lamin A表達，使用線性回歸模型估計了口腔和COP細胞中的Lamin A表達與衰弱之間的關系，結果表明Lamin A在口腔細胞中的表達與衰弱無關，而COP細胞中的低Lamin A表達與衰弱相關。

9 其他

近年來對衰弱的研究開始聚焦于細胞水平，認為衰弱狀態與細胞修復能力的缺陷和隨后的DNA損傷積累有關[41]。目前已發現幾種氧化應激(包括抗氧化系統的改變)的生物標記物、脂質過氧化和DNA氧化損傷水平的增加以及DNA甲基化和一些特定的遺傳多態性與老年人的衰弱有關[42]。基因組不穩定性[43]、端粒長度[44]和外周血淋巴細胞中微核的頻率[45]似乎與衰弱無關。

10 小結

隨著我國老齡化的進展，老年人問題受到越來越多的關注。衰弱是老年人常見的綜合征，他與炎癥、免疫衰老、激素水平、代謝改變、營養不良、血栓形成等多種因素密切相關。目前多采用量表形式評估，操作不便。對老年衰弱相關的生物標記物的研究，可以幫助我們盡早識別衰弱，從而有針對性地進行早期干預，預防其進一步發展。