體素內不相干運動成像和擴散峰度成像基本原理及其在中樞神經系統疾病中的應用

張蕊，白巖，魏巍，王梅云*

作者單位：

1. 鄭州大學人民醫院醫學影像科(河南省人民醫院)，鄭州 450003

2. 河南省人民醫院，河南省神經疾病影像診斷與研究重點實驗室，鄭州 450003

3. 鄭州大學醫學科學院，鄭州 450000

擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)是利用活體組織內水分子微觀且隨機的運動(即布朗運動)進行成像的一種無創性檢查技術[1]，能夠反映出體內水分子的擴散情況，目前已成為臨床診斷前常規磁共振檢查的重要組成部分。DWI技術是假定人體內水分子的擴散均呈現正態分布，成像后利用其計算出的單一參數，即表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)，間接定量地反映組織微觀結構信息及變化。但在龐大復雜的生物體中，水分子的擴散不僅會因細胞及其微環境的不同而呈現非正態分布，甚至組織血管中微循環的灌注也會影響ADC值的準確性。因DWI的局限性，以其為基礎發展起來的兩種技術——體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)成像和擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)就很好地彌補了DWI的不足。IVIM成像可將組織內毛細血管的微循環與水分子擴散區分開，同時反映組織灌注和擴散的兩方面信息；而DKI新技術則能夠提供體內呈非正態分布的水分子擴散信息，能夠更加敏感、真實地反映組織的微觀結構，同時也可以描繪疾病的病理生理學改變[2]。目前IVIM和DKI技術已被廣泛應用于不同系統疾病的研究，而復雜的中樞神經系統研究成果更是為臨床診斷提供了豐富信息，并展現出了重要價值。筆者針對IVIM和DKI的原理以及其在中樞神經系統疾病方面的應用予以綜述。

1 IVIM和DKI基本原理

1.1 IVIM基本原理

早在19世紀80年代，Le Bihan等[3-4]提出了IVIM的概念，研究表明參與DWI信號形成的水分子運動不僅來自于細胞內外的擴散，血管內血液的流動(即灌注)也會模擬水分子擴散過程從而影響ADC的測值。為了將血管外水分子擴散與血管內的微循環灌注進行區分，他們利用以下公式來表示血液和組織的信號衰減總和：Sb/S0=(1-fIVIM) exp (-b?D) + fIVIMexp (-b?D*)；其中b值的單位為s/mm2，是序列掃描時的擴散敏感因子；Sb和S0分別為特定b值(b≠0)和b為0 s/mm2時體素內的信號強度；fIVIM為灌注分數，代表局部組織內微循環灌注效應占總擴散的容積比，其值大小與血流速度以及血管形狀有關；D表示真擴散，即水的擴散系數；D*表示偽擴散，即微循環內與灌注有關的擴散系數[5]，能夠測定血管內的血流量。Le Bihan將上述基于DWI的雙指數模型定義為IVIM成像，通過計算至少四個不同b值獲得的信號能夠同時得到生物中毛細血管內的灌注和水分子擴散信息。當b值＜200 s/mm2時，信號的衰減主要反映毛細血管灌注信息，b值＞200 s/mm2，由于灌注對信號的衰減影響變小，故監測到的信號衰減主要反映水分子擴散運動[6]。

1.2 DKI基本原理

人體中，多種復雜的組織結構使得水分子的擴散運動存在差異。如果水分子不規則的隨機運動在各個方向上擴散的程度相同，稱作各向同性擴散，擴散分布形式表現為高斯分布；若水分子的運動在各方向上擴散程度不同，則稱為各向異性擴散，擴散分布形式表現非高斯分布[7]。DWI及擴散張量成像(diffusional tensor imaging，DTI) 均是以水分子運動為高斯分布模型為理論基礎的影像技術，但體內細胞器，細胞膜及其周圍微環境等結構不同程度影響了水分子的彌散[8]，致其呈現非高斯分布。DKI作為DWI，DTI的擴展技術，旨在探究非高斯分布水分子的擴散能力特征，反映生物體微觀結構變化[9]。DKI技術最早由Jensen等[10]人提出，用如下主要公式表示：

式中S(b)是不同b值下的信號強度，S(0)為b=0時的信號強度；Dapp和Kapp分別表示特定擴散梯度方向的擴散系數與峰度系數；前者表示水分子擴散的速度，后者為水分子擴散受限的程度。參數方面，DKI不僅可以提供各向異性分數(fractional anisotropy，FA)、平均擴散率(mean diffusion，MD)、徑向擴散率(radial diffusion，RD)和軸向擴散率(axial diffusion，AD) 等DTI的常用參數，還能獲得峰度各向異性(kurtosis anisotropy，KA)、平均峰度(mean kurtosis，MK)、徑向峰度(radial kurtosis，RK)以及軸向峰度(axial kurtosis，AK)等主要參數[11]。KA與FA類似，代表水分子趨向各向異性擴散的程度，值越大趨向越明顯；MK為所有梯度方向上擴散峰度的均值，是DKI技術最有應用價值的參數，用以評估組織內微結構的復雜程度[12]；微結構越復雜，水分子擴散越受阻礙，MK越大。RK和AK分別為擴散張量垂直和平行方向上峰度的平均值，表示水分子擴散受阻程度[13]。

2 IVIM和DKI在中樞神經系統疾病中的應用

2.1 IVIM和DKI在腦卒中中的應用

腦卒中又稱腦血管意外或中風，是蛛網膜下腔出血、腦出血以及腦梗死的統稱，是致死率、致殘率較高的常見疾病[14]。中國由于中風導致的疾病負擔居世界首位[15]，因此其發病表征、病變進展和診斷過程已經成為廣泛研究的主題。IVIM技術不但能夠提供灌注和擴散信息，而且具備不受對比劑注射問題以及大動脈和周圍血流動力學影響的優勢，使其在腦卒中的評估方面具有很大潛力。1997年，Wirestam等[16]率先報道了IVIM技術在腦卒中中的應用。該研究納入10例在中風發作后8～51 h內進行IVIM掃描的缺血性腦卒中患者，結果顯示，與相應對側正常的腦區域相比，梗塞區域灌注分數(fraction of perfusion，f)值明顯降低。隨后，Federau等[17]的一項急性腦卒中IVIM成像的初步臨床研究中納入了17名急性腦卒中患者，對掃描生成的ADC和f定量圖進行聯合分析。圖像分析顯示，ADC圖上可以看到擴散受限區域的17例患者中，有14例能在灌注圖譜上識別出f下降的區域，3例未檢測出灌注不足區域可能由于病變過小導致；定量分析顯示，與對側正常腦組織相比，梗死灶IVIM的f值和擴散系數D顯著降低并具有統計學差異，證明了IVIM成像評估急性腦卒中是可行的，只需3 min的序列掃描即可獲得病變處擴散和局部微血管灌注的情況。2016年，Yao等[18]擴大樣本量納入38例腦卒中患者，旨在探究IVIM技術評估腦卒中患者顱內擴散和灌注變化的可行性。試驗比較了病變側和對側正常區域、急性組和亞急性組腦卒中患者之間的IVIM參數，并與動脈自旋標記(arterial spin labeling，ASL)技術衍生的參數——腦血流量(cerebral blood flow，CBF)進行了相關性分析。研究結果顯示，病變側的ADC，f，D (即Dslow)，D*(即Dfast)，fD*(f 與D*的乘積)均較正常側顯著降低，其中fD*值降低最多達68.6%；亞急性期組(n=22)與急性期組(n=9)相比，前者的ADC，f以及fD*值更高；相關分析顯示f、fD*分別與CBF之間存在良好的正相關關系(r=0.472和0.653)，很好地證明了IVIM有助于區分灌注和擴散的變化。其中fD*比其他參數更為敏感，與CBF的相關性更好，可能成為解釋腦卒中發病機制的更佳參數，而能夠定量分析腦灌注與擴散的IVIM成像則可能成為具有廣泛應用前景的一項影像技術。

在腦卒中的評估診斷中，DKI技術同樣也發揮著至關重要的作用。傳統的DWI和DTI技術以測量高斯分布的擴散為基礎，而DKI作為DTI技術的延伸，不僅可以測量非高斯擴散，而且在評估腦內灰白質等結構的細微變化上更具敏感性和特異性[19-20]。Jensen等[21]在第11屆國際醫學磁共振大會的摘要投稿中提出另一種擴散度量，即擴散峰度可能會因腦缺血的原因而大大增加，這也在L?tt等[22]的人類腦卒中研究中得到初步證實。但是這些結果僅以會議摘要的形式簡單呈現未能詳盡闡述，隨后Jensen等[23]將在人類腦卒中患者研究中觀察到的擴散峰度變化進行了詳細描述。研究納入了3例腦缺血的受試者，在癥狀發作后的13～26 h內進行掃描。結果發現DKI參數的改變比常規擴散系數更加明顯，表明急性腦卒中病變區域的水分子擴散呈不均勻受限。其中，缺血性病變內的MK增加了84%±25% (均值±標準差)，與先前人類研究的結果一致，這種變化可能反映了病變區域更高程度的擴散異質性，而DKI可能是一種更加具備揭示腦卒中病理生理變化的新技術。在Yin等[24]發表的一篇納入37例腦卒中患者用以探究DKI、DWI與卒中發作1個月后組織預后關系的研究中指出對于大的病灶而言，MK圖譜急性病變的體積與1個月后T2加權圖像相比無差異且具有更高的相關系數；而小的急性病變，MK圖譜的病變數量與后續的T2加權圖像具有顯著一致性，充分強調了DKI作為常規的臨床MR成像輔助技術在急性卒中中的潛在應用價值。此外，Cheung等[25]對18只成年雄性大鼠進行了90 min的大腦中動脈栓塞，在栓塞期間MD的損傷范圍占全腦的23.5%，MK占13.2%；進行再灌注后，MK損傷區域變化不大為13.0%，MD損傷區域開始逐漸減少，直到二者損傷的區域范圍無明顯差異。這可能是由于MK與MD不匹配區域受損程度較輕，故再灌注時恢復良好；而MK與MD始終一致的區域為受損嚴重區域，恢復較差。因此DKI有助于對MRI上非均勻擴散的病變進行分層，為腦卒中缺血區域提供更加精準的損傷特征。

2.2 IVIM和DKI在膠質瘤中的應用

膠質瘤是顱內最常見的原發腫瘤，具有不同的細胞起源，按世界衛生組織2007年的標準被分為四個等級，Ⅰ級和Ⅱ級膠質瘤稱為低級別，Ⅲ級和Ⅳ級膠質瘤則為高級別。術前準確評估膠質瘤等級具有重大臨床意義，因這與膠質瘤的治療方式和預后評估有著密切聯系[26]。但常規MRI在高級別膠質瘤(high grade glioma，HGG)與低級別膠質瘤(low grade glioma，LGG)的鑒別上存在局限，有時并不能很好地區分，所以一些能夠反映更多組織特征信息的高級技術應運而生。Bisdas等[27]首次證明IVIM可以為膠質瘤的分級提供有用信息，他們納入22例膠質瘤患者的研究報道了D*和f在HGG與LGG兩組之間顯示出明顯差異；與LGG相比，HGG中的這些參數更高，與該腫瘤的病理生理學特征一致。相關的研究[28-29]也得到出了與上述相類似的結果，并強調了IVIM的衍生參數可作為不同級別膠質瘤鑒別診斷的標志物。但Hu等[30]的高低級別膠質瘤研究中發現HGG中腫瘤部位的D*較高，與Bisdas結論類似，而f值卻與之相反呈現低值，這可能與兩研究所選取的b值和感興趣區(region of interest，ROI)的不同有關。當然，IVIM技術不僅能夠應用于膠質瘤分級，其在膠質瘤與其他惡性腫瘤的鑒別診斷上也具有很大潛力。常規MRI上，原發性中樞神經系統淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)與膠質瘤影像表現交叉重疊，都具有壞死、出血、不規則強化等特點，常常難以鑒別；而IVIM成像能夠從灌注方面提供詳盡信息，可能有助于二者的區分。Yamashita等[31]的回顧性研究中納入了17例PCNSL和33例膠質母細胞瘤(glioblastomas，GBM)的患者，通過統計分析IVIM衍生的參數發現GBM組中的最大f值(fmax)和最小D值(Dmin)明顯高于PCNSL組，fmax和Dmin受試者工作特征曲線下面積 (Area Under Curve，AUC)分別為0.756，0.905，二者聯合AUC為0.936，診斷效能更佳。Suh等[32]的研究亦證明了IVIM提供的定量參數信息有助于區分PCNSL和GBM。IVIM技術作為一種新興的非侵入性成像方法，很可能為臨床上膠質瘤的分級與鑒別診斷提供新的方向與思路。

DKI技術也可應用于術前膠質瘤的分級。Rabb等[33]的一項前瞻性膠質瘤DKI成像研究顯示隨著其惡性程度的增加，MK值升高，ADC呈下降趨勢，FA值與之無相關性；MK值會比FA和ADC值更有效地區分HGG與LGG。Bai等[34]最終納入34例HGG和28例LGG患者進行分級研究，DKI參數結果顯示，HGG的MD值顯著低于LGG，MK值則顯著高于LGG；與常規擴散參數相比MK具有較高診斷效能，能夠為腫瘤的分級提供額外信息。除了MK值，在Van Cauter等[35]的28例膠質瘤患者DKI成像研究中發現與LGG相比，HGG的RK值和AK值較高并具有統計學差異，從而證實了這些峰度參數可以為膠質瘤的分級提供有價值的診斷依據。此外，DKI在有效評估膠質瘤細胞增殖方面也具有一定價值，因為對其準確了解有利于評估腫瘤異質性，治療效果以及預后轉歸。Jiang等[36]的膠質瘤分級與增殖研究中發現峰度參數有助于膠質瘤分級的結果與Caute類似；增殖方面，Ki-67表達的增加表明細胞增殖活躍、有絲分裂增強；其利用免疫組化檢測了66位患者Ki-67的表達水平，用以評估DKI參數指標與膠質瘤細胞增殖之間的相關性。研究結果顯示，HGG和LGG之間的Ki-67表達存在明顯差異且在HGG中表達水平較高；相關分析發現Ki-67與MK、AK、RK、MD、ADC之間存在顯著相關性，其中MK與AK的相關系數最大，而FA則無明顯相關性。因此DKI參數在預測細胞增殖方面顯示出了巨大潛力。隨后，在一項利用DKI技術全面評估膠質瘤的最新研究[37]中，除了得到與上述結果相一致的膠質瘤分級與細胞增殖情況外，DKI參數還可以顯著識別膠質瘤的異檸檬酸脫氫酶-1 (isocitrate dehydrogenase-1，IDH-1)基因突變狀態，在綜合評估中具有很大的優勢，其中參數AK有望成為評估膠質瘤分級、腫瘤細胞增殖及IDH-1基因突變狀態的影像學指標。

2.3 IVIM和DKI在其他神經系統疾病中的應用

輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)是一種正常老化與阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease，AD)之間認知功能退化的過渡狀態，一旦發展成AD，治療方法及效果非常有限，因此早期診斷并干預MCI十分重要。顱內微血管的灌注障礙被認為是MCI病因之一。董棟[38]等納入MCI患者和認知功能正常的老年人各20例進行IVIM掃描，通過測量選定ROIs的D*和f值計算出局部腦血流量(regional cerebral blood flow，rCBFIVIM) 以比較其在兩組間的差異。結果顯示，MCI組雙側頂葉、顳葉、額葉、海馬區rCBFIVIM值均較正常組降低并具有統計學差異。IVIM揭示了MCI中腦血流灌注存在異常并對其診斷有一定意義，可能成為評估MCI患者rCBF下降的一種有效方法。Wang等[39]的研究發現DKI技術也有助于區分健康者、MCI與AD患者之間的海馬差異。研究共納入60例患者，其中正常老人、MCI與AD患者各20例進行DKI序列掃描。參數結果顯示，雙側海馬的MK值在正常組、MCI和AD患者間呈下降趨勢并存在顯著差異；Gong等[40]利用DKI技術也發現MCI和AD組之間枕葉和頂葉灰白質的AK、MK值差異與認知障礙的程度成正比，這有助于揭示AD病情的發展情況，幫助臨床醫生早期診斷干預，改善預后。

除了AD，DKI技術在評價其他常見神經退行性疾病微結構的變化上也具備很大潛力，如帕金森病(Parkinson disease，PD)。PD是以肢體震顫、認知障礙、情緒失常等為表現的一種常見神經系統變性疾病，臨床診斷要出現明顯癥狀時才能確診，但此時病情已進入中晚期，而常規MRI對PD的診斷存在局限，那么如何運用磁共振新技術進行PD的早期診斷就成為了研究熱點。相關臨床研究顯示DKI能夠比DTI更靈敏地檢測PD患者的腦白質變化，并為PD患者提供敏感的病理學指標。Zhang等[41]比較了DKI和DTI在PD早期診斷中的差異，發現MK和FA 對于早期發現PD的特異度相同(均為91. 4%)，但MK的敏感度高于FA (分別為94.4%、86.1%)，而且MK與PD的Hoehn-Yahr分級和統一帕金森病評分量表第Ⅲ部分評分存在顯著相關性，但FA不具相關性，說明了DKI有助于PD的早期診斷及病情預測。雖然這些結論仍需更多的研究加以證實，但目前結果顯示DKI技術在PD的影像評估方面具有一定的應用價值。

3 小結與展望

綜上所述，與常規MRI相比，IVIM和DKI新技術能夠更加適應機體復雜精細的微觀環境，對腦組織病理生理改變的感知更加敏感，在中樞神經系統疾病的良惡性評價、早期診斷以及療效評估等方面具備顯著優勢。但是這兩種技術在選擇最佳參數擬合模型、不同部位調試最適b值以及如何提高測量結果準確性等方面仍有一定挑戰性。因此，隨著MRI技術的不斷發展和深入，針對性的解決當前問題，相信IVIM和DKI技術會有更廣闊的應用前景，有望在臨床中得到廣泛推廣。

利益沖突：無。