高孕激素下促排卵方案在POR患者IVF/ICSI助孕中的應(yīng)用

周冬梅，宋 暉，滑 瑋，黃艷紅

(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖中心，陜西 西安 710032)

隨著二胎政策的開放，越來越多的高齡女性想通過輔助生殖技術(shù)再次實(shí)現(xiàn)生育的愿望。而高齡往往伴隨著在促排卵過程中出現(xiàn)卵巢低反應(yīng)(poor ovarian resposnse,POR)的情況。有報(bào)道稱在促排卵過程中POR的發(fā)生率為5.6%～35.1%[1]。POR表現(xiàn)為卵巢對促性腺激素刺激的反應(yīng)低下、獲卵少、胚胎質(zhì)量差、周期取消率高、體外受精(in vitro fertilization,IVF)結(jié)局差，這給患者帶來較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理壓力。因此為這類患者選擇更合適的促排卵方案就顯得尤為重要。目前國內(nèi)POR的患者多采用微刺激或拮抗劑方案，但微刺激方案容易出現(xiàn)早發(fā)黃體生成素(luteinizing hormone，LH)峰，引起提前排卵或卵泡黃素化，影響取卵率和卵子質(zhì)量，使助孕周期取消率增加。而拮抗劑藥物費(fèi)用高，且常出現(xiàn)藥物短缺，使該方案無法在臨床上廣泛應(yīng)用。

隨著胚胎冷凍技術(shù)的進(jìn)步，冷凍胚胎復(fù)蘇率有了顯著的提高，使輔助生殖治療過程中不用再顧慮取卵后立即要移植新鮮胚胎的問題。Kuang等[2]首次提出了卵泡期高孕激素下促排卵方案(progestin primed ovarian stimulation，PPOS)，該方案能夠有效抑制早發(fā)LH峰，獲得良好的妊娠結(jié)局。匡國平教授的團(tuán)隊(duì)將此方案用于卵巢功能正常患者也取得了成功的經(jīng)驗(yàn)[3]。本研究擬在POR患者中比較卵泡期PPOS方案與微刺激方案的實(shí)驗(yàn)室結(jié)局，為POR患者選擇助孕方案提供臨床依據(jù)。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2018年1至10月在空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心接受體外受精/卵胞漿內(nèi)單精子注射(in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection，IVF/ICSI)助孕的POR患者的臨床資料，共59個(gè)周期。根據(jù)臨床方案不同分為PPOS組(34例)和微刺激組(25例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有入組患者均符合POR博洛尼亞診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，以下3條中至少符合2條：①高齡(≥40歲)或存在卵巢反應(yīng)不良的其他危險(xiǎn)因素；②前次IVF周期POR(常規(guī)方案獲卵數(shù)≤3個(gè))；③卵巢儲(chǔ)備下降[竇卵泡<5～7個(gè)或抗苗勒氏管激素(anti-Mullerian hormone,AMH)<0.5～1.1μg/L]。排除標(biāo)準(zhǔn)：染色體異常患者；甲狀腺功能異常、結(jié)核及其他全身性疾病患者。

1.2 促排卵方案

PPOS方案：自月經(jīng)第2天起口服安宮黃體酮(medroxy-progesterone acetate，MPA，2mg/粒，國藥準(zhǔn)字H33020715)10mg/d，克羅米芬(50mg/片，國藥準(zhǔn)字H50020039)50mg/日。月經(jīng)第3天開始注射促性腺激素(gonadotropin,Gn)150～300IU/d。根據(jù)卵巢反應(yīng)調(diào)整Gn用量，安宮黃體酮和克羅米芬用量不變。根據(jù)卵泡大小、血清激素水平確定扳機(jī)時(shí)間，當(dāng)有1個(gè)卵泡≥18mm或2個(gè)卵泡≥17mm時(shí)，同時(shí)停用安宮黃體酮、克羅米芬和Gn，注射人絨毛膜促性腺激素(hCG，2 000IU/支，國藥準(zhǔn)字H44020673)10 000 IU扳機(jī)，34～36h后經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)取卵。

微刺激方案：月經(jīng)第2～4日開始使用來曲唑(2.5mg/片，國藥準(zhǔn)字H19991001)5.0mg/d，共5天；5d后根據(jù)B超監(jiān)測情況添加尿促性素針(hMG,樂得寶,75IU/支,國藥準(zhǔn)字H10930135)75～150IU/d，用至扳機(jī)日停藥。其余同PPOS方案。監(jiān)測過程中若出現(xiàn)早發(fā)LH峰，根據(jù)卵泡大小、激素水平，緊急取卵。在此研究中，PPOS組緊急取卵者1人，微刺激組緊急取卵者2人。兩組方案患者扳機(jī)次日均復(fù)查LH、雌激素、孕激素及β-hCG水平，若雌激素水平下降50%以上，復(fù)查超聲，緊急取卵。在此研究中兩組患者均無此類情況出現(xiàn)。

1.3 觀察指標(biāo)及定義

卵泡輸出率=hCG注射日≥14mm卵泡數(shù)/竇卵泡數(shù)×100%；早發(fā)LH峰=hCG注射前LH值較基礎(chǔ)值升高2倍以上；卵子利用率=可移植胚胎數(shù)/卵子總數(shù)×100%；周期取消率=(未取卵周期+未獲卵周期+無可移植胚胎周期數(shù))/促排卵總周期數(shù)×100%。觀察指標(biāo)還包括患者一般情況、促排卵周期的情況和臨床結(jié)局。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料比較

兩組患者的年齡、不育年限、BMI、基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)LH、基礎(chǔ)E2水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。竇卵泡數(shù)(antral follicle counting,AFC)和AMH的水平PPOS組略高于微刺激組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為2.44、2.61，均P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of basic data of the patients between the two

2.2 患者促排卵情況比較

Gn天數(shù)、hCG日E2和P水平、hCG日優(yōu)勢卵泡數(shù)、卵泡輸出率在兩組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PPOS組的Gn總量高于微刺激組，扳機(jī)日LH水平低于微刺激組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為7.51、-3.26，均P<0.05)；早發(fā)LH峰率低于微刺激組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組促排卵情況比較Table 2 Comparison of ovarian stimulation and ovulation induction outcomes between the two groups

2.3 兩組患者臨床結(jié)局比較

獲卵數(shù)、授精數(shù)、正常受精(two pronucleus,2PN)數(shù)兩組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。可移植胚胎數(shù)和卵子利用率PPOS組均高于微刺激組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.05，χ2=9.40，均P<0.05)，周期取消率PPOS組低于微刺激組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組臨床結(jié)局比較Table 3 Comparison of clinical outcomes of the patients between the two

3 討論

隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，IVF/ICSI已成為治療不孕癥的主要方法。控制性促排卵是IVF中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其結(jié)局與卵巢反應(yīng)性密切相關(guān)。然而隨著現(xiàn)代社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，女性生育年齡越來越大，高齡患者在控制性促排卵過程中更易出現(xiàn)POR，且POR有年輕化趨勢[5]。POR是一種卵巢對外源性Gn刺激不敏感的病理狀態(tài)，往往造成周期取消率高、獲卵數(shù)少、不良妊娠結(jié)局發(fā)生率高等不良臨床結(jié)局。近年來，有關(guān)于不同的促排卵方案改善POR患者的臨床結(jié)局的研究，針對POR患者的促排卵方案主要有微刺激方案、短方案、拮抗劑方案、自然周期取卵和黃體期促排卵方案等[6]。但對這類患者的治療，目前仍無獲得良好臨床結(jié)局的最佳方案。

3.1 POR患者的早發(fā)LH峰問題

早發(fā)LH峰是導(dǎo)致POR患者周期取消率高的一個(gè)主要原因。早發(fā)LH峰的發(fā)生機(jī)制尚未明確。有文獻(xiàn)報(bào)道稱卵巢儲(chǔ)備功能減退是早發(fā)LH峰出現(xiàn)的主要危險(xiǎn)因素[7]，考慮與小卵泡數(shù)目減少，分泌促性腺激素弱化因子(gonadotropin surge-attenuating factor,Gn-SAF)活性下降，不能有效控制LH分泌，從而造成早發(fā)LH峰有關(guān)[8-9]。因此POR患者在促排卵過程中控制好早發(fā)LH峰是獲得良好臨床結(jié)局的關(guān)鍵。有研究提出的卵泡期PPOS方案是一種新型的促排卵方案，他們將該方案用于卵巢儲(chǔ)備功能正常患者及多囊卵巢綜合征患者中均能有效抑制LH峰[10]。同時(shí)其他報(bào)道發(fā)現(xiàn)，PPOS方案用于POR患者也能夠抑制LH峰，使多數(shù)患者獲得可移植胚胎，降低周期取消率，改善實(shí)驗(yàn)室結(jié)局[11-13]。本文的觀察結(jié)果與這些結(jié)果一致。本研究發(fā)現(xiàn)，PPOS組早發(fā)LH峰率明顯低于微刺激組,且hCG日LH水平也顯著低于微刺激組。觀察中發(fā)現(xiàn)PPOS組有3例出現(xiàn)早發(fā)LH峰，其中1例扳機(jī)后24小時(shí)緊急取卵，獲卵1枚，形成可移植胚胎1枚。微刺激組有5例出現(xiàn)早發(fā)LH峰，其中2例扳機(jī)后24小時(shí)緊急取卵，其中1例無可移植胚胎。由此可見，對于POR患者，PPOS方案對早發(fā)LH峰的出現(xiàn)有降低趨勢，且能明顯降低扳機(jī)日LH的水平，是此類患者較理想的促排方案之一。

3.2 PPOS方案對POR患者臨床結(jié)局的影響

POR患者在超促排卵過程中，相對于卵巢正常反應(yīng)患者而言，容易出現(xiàn)周期取消率高、獲卵數(shù)和可移植胚胎數(shù)少及胚胎質(zhì)量差等問題。因此，選擇合適的促排方案使POR患者獲得良好的臨床結(jié)局是生殖醫(yī)生一直關(guān)注的熱點(diǎn)。

本研究結(jié)果提示，可移植胚胎數(shù)和卵子利用率PPOS組明顯高于微刺激組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，這可能與PPOS組患者的卵巢功能較微刺激組稍好一些有關(guān)，因?yàn)镻POS組患者AMH和竇卵泡數(shù)較微刺激組稍高。此外，PPOS組的周期取消率比微刺激組低。總體來講，PPOS方案可有效抑制POR患者的早發(fā)LH峰，避免由此帶來的周期取消率高和不良妊娠結(jié)局發(fā)生率高的問題。

3.3 不足之處

本研究的不足之處是樣本量較少，分析結(jié)果可能存在一定偏差，還需要大樣本、多中心、前瞻性、隨機(jī)對照研究，進(jìn)一步對PPOS方案在POR患者中的應(yīng)用效果進(jìn)行深入探討。同時(shí)，我中心采用PPOS方案較晚，而且研究中多數(shù)POR患者可能需要經(jīng)過多個(gè)促排周期來積攢胚胎，因此大多患者尚未完成移植，所以研究中缺少妊娠相關(guān)情況分析。在以后的臨床工作中，我們會(huì)繼續(xù)追蹤這些患者，觀察妊娠情況。

綜上所述，PPOS方案可有效抑制早發(fā)LH峰，使多數(shù)患者獲得可移植胚胎，為POR患者提供了一種新型有效的促排方法。