針對老年病多巴胺轉運蛋白類分子探針的研究進展

趙慧敏

當今，科技進步和經濟發展促使了人們生活水平的提高，神經系統疾病（帕金森病（PD），老年癡呆癥（AD），精神分裂癥等）的患病率、發病率也與日俱增[1]。神經系統疾病的預防，診斷和治療，應當引起全社會的高度重視。中樞神經系統多巴胺轉運蛋白（dopamine transported DAT）是位于多巴胺能神經末梢細胞膜上的單胺特異性轉運蛋白，它的功能是將突觸間隙的多巴胺運回突觸前膜，是控制腦內多巴胺水平的關鍵因素。根據目前DAT顯像劑的結構特點，可以大致分為三類：可卡因類、GBR類和苯托品類。

1.可卡因、GBR12909類顯像劑

可卡因、GBR12909是DAT兩種較強的拮抗劑，因此最初的藥物設計就是針對這兩種結構母體的直接標記。研究初期John等已經證明125I-RTI-55對紋狀體、DAT以及大腦皮層都有高度的結合親和力。之后J. Helfenbein等的研究中得到76Br-PE2Br，放射化學產率為80%。它在紋狀體中表現出高攝取（注射后15分鐘2.2%ID / g組織）并且在注射60分鐘時觀察到紋狀體和小腦之間的特定積聚比率為6。

2. 苯托品類顯像劑

2.1苯托品類SPECT顯像劑

目前，苯托品類DAT顯像劑是研究較為深入，顯像結果較好的一類。SPECT類DAT顯像劑主要為125I、123I和99mTc標記物。

Kung[2]研究小組成功地合成了99mTc標記的DAT顯像劑99mTc-trodat-1。注射后60分鐘，大鼠紋狀體與小腦的攝取比為2.8。江蘇省原子醫學研究所方平和陳正平[3]等成功制備了99mTc-trodat-1并完成了藥盒化生產。并研究了99mTc-trodat-1在正常猴體內的顯像（圖1），顯像清晰，基底節均有明顯攝取。結果證明，99mTc-trodat-1具有良好的DAT特異性以及體內穩定性。目前國內外已開始廣泛應用99mTc-trodat-1，對帕金森的早期診斷、治療決策以及療效判斷具有重要意義。

123I-β-CIT對多巴胺轉運蛋白也有很高的親和力（Ki=0.916nmol/L），但是它與5-羥色胺受體有較高的親和力，選擇性差，且代謝緩慢，注射24h后，才能得到多巴胺轉運蛋白的完整顯像，2天后才能得到好的顯像結果，給診斷帶來很多不便。對123I-β-CIT的結構經過修飾可以得到許多衍生物，如2β異丙基取代甲基得到的系列物， FP-β-CIT， FE-β-CIT等。與123I-β-CIT相比，123I- FP-β-CIT對多巴胺轉運蛋白選擇性較好。123I- FP-β-CIT從紋狀體中清除速率是123I-β-CIT的15-20倍。在PD患者中，123I- FP-β-CIT 的靈敏性要好于123I-β-CIT。因此，123I- FP-β-CIT適用于PD的早期和鑒別診斷。Doepp F[4]等研究表明：123I- FP-β-CIT對原發性震顫和PD鑒別診斷的靈敏性和特異性分別為91%和100%。

Denis等對DAT顯像劑125I-PE2I的研究中發現，125I-PE2I與DAT（4 nM）親和力良好， 125I-PE2I在人類大腦的基底神經節中表現出非常強烈的選擇性結合，表明125I-PE2I對DAT具有高度的選擇性，它是DAT放射自顯影研究非常有效和特異的放射性示蹤劑。

2.2苯托品類PET顯像劑

PET類DAT顯像劑中用11C標記的化合物主要有11C-WIN35-428/CFT， 11C-β-CIT-TE等。但其缺點是達到結合平衡時間長，不能滿足顯像的要求，有的與其他單胺類轉運蛋白有相當的親和力，選擇性差。 18F具有較長的半衰期，能夠滿足結合平衡的需要。其中18F-FP-β-CIT，18F-FECNT等均已成功地用于PD的早期診斷和鑒別診斷，其顯像結果與PD臨床分級有很好的相關性。Wang J等用18F-FP-β-CIT顯像測定了不同階段PD患者嚴重程度。結果發現：早期PD患者紋狀體內尾狀核，前核及后核對18F-FP-β-CIT結合值較正常組分別下降到70%，46.8% 和24%。晚期PD患者紋狀體內尾狀核、前核及后核對18F-FP-β-CIT較正常組分別下降到52%、34.5% 和16.5%。18F-FP-β-CIT結合值與臨床癥狀評分（UPDRS）呈負相關。

Andrea Varrone[5]等在4只雌性恒河猴體內注射18F-LBT-999后進行PET成像， 18F-LBT-999顯示良好的腦攝取（300%標準化攝取值）和區域分布，對恒河猴代謝物的檢測發現，18F-LBT-999的主要排泄途徑是泌尿系統和胃腸系統，膀胱是重要的器官。顯像結果表明18F-LBT-999是適合用于DAT定量的PET放射性配體，特別是對于紋狀體外區域。

綜上所述，核醫學分子顯像尤其是腦受體顯像技術在國內外醫學界的應用逐漸增多，在監測多巴胺受體、多巴胺轉運蛋白等標志物表達方面已取得了良好的成果。神經系統分子探針在體內有良好的藥代性能，在阿爾茲海默癥、帕金森等神經系統疾病的診斷、治療及預后方面具有廣闊的應用前景。但在此方面的研究仍需深入，例如，特異性診斷試劑的開發，多模式探針顯像的應用等。

參考文獻：

[1]Liu W， Zhuo P， Li L， et al. Activation of brain glucose metabolism ameliorating cognitive impairment in APP/PS1 transgenic mice by electroacupuncture[J]. Free Radical Biology & Medicine， 2017， 112：174-190

[2]Meegalla SK，Pl？ssl K，Kung HF，et al， Synthesis and characterization of technetium-99m-labeled tropanes as dopamine transporter-imaging agents，J Med Chem. 1997 ，40（1）：9-17.

[3]方平，吳春英，陳正平等.多巴胺轉運蛋白顯像劑99mTc-trodat-1的制備及動物實驗.中華核醫學雜志，1999，19：146-148

[4]Doepp F， Plotkin M， Siegel L， et al， Brain parenchyma sonography and 123I-FP-CIT SPECT in Parkinson's disease and essential tremor， Mov Disord. 2008 ，23（3）：405-10.

[5]Varrone A， Stepanov V， Nakao R， et al. Imaging of the Striatal and Extrastriatal Dopamine Transporter with 18F-LBT-999： Quantification， Biodistribution， and Radiation Dosimetry in Nonhuman Primates[J]. Journal of Nuclear Medicine Official Publication Society of Nuclear Medicine， 2011， 52（8）：1313-21.