錯配修復蛋白表達與散發性結直腸癌患者臨床病理特點及預后的關聯分析

魏來

散發性結直腸癌是常見的全球性惡性腫瘤疾病,我國發病率與病死率均有逐年升高趨勢。雖然本病發生機理尚無統一定論,但對于其形成途徑普遍認為與微衛星不穩定(MSI)有關［1］。MSI 指的是腫瘤組織DNA 復制期間某一微衛星因重復插入或缺失導致微衛星長度變化,出現新微衛星等位基因。研究發現MSI發生的主要原因之一為MMRP,且≥15%散發性結直腸癌因MMRP 缺失所致［2］。為了進一步分析散發性結直腸癌患者中MMRP 表達與其臨床病例特點及預后的關聯,本院就2017 年2 月～2019 年2 月收治的97 例散發性結直腸癌患者進行研究,報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2017 年2 月～2019 年2 月收治的97 例散發性結直腸癌患者進行研究,入組對象臨床資料完整,確診滿足散發性結直腸癌診斷標準［2］,隨訪≥1 年,且均有病理分析資料,接受MMRP 表達水平檢查,依從性良好,簽署知情同意書,并排除隨訪資料缺失、其他惡性腫瘤、精神疾病、術前曾放化療等患者。本研究經本院醫學倫理委員會批準。97 例患者中男53 例、女44 例；年齡55～84 歲,平均年齡(72.1±5.7)歲；腫瘤直徑≥5 cm 者41 例、＜5 cm 者56 例；病理分型上腺癌70 例、黏液腺癌22 例、其他5 例；分化程度中低分化62 例、高分化35 例；TNM 分期Ⅱ期46 例、Ⅲ期51 例。

1.2 方法 回顧性分析患者的臨床資料,總結臨床病理特點。根據MMRP 表達情況分為兩組,其中MMRP表達判定方法為［3］：根據病理檢查結果對送檢樣本計分：①染色強度：0 分：無著色,1 分：淡黃色,2 分：棕黃色,3 分：棕褐色；②陽性細胞比例：0 分：無,1 分：≤10%,2 分：≤50%,3 分：≤75%,4 分：＞75%。2 項評分乘積＜3 分判斷為MMRP 表達缺失,同時有MLH1、MSH6、MSH2、PMS2 中任何一種蛋白缺失,也可確診該患者為MMRP 表達缺失,反之無任何蛋白缺失則為MMRP 表達正常。

1.3 觀察指標 分析散發性結直腸癌患者MMRP 表達結果,比較兩組患者臨床指標與病理特點指標,比較兩組患者隨訪1 年時無病生存率、總生存率。

1.4 統計學方法 采用SPSS23.0 統計學軟件處理數據。計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 散發性結直腸癌患者MMRP 表達結果分析 根據病理結果,發現MMRP 表達缺失17 例,歸為缺失組,MMRP 表達正常80 例,歸為為正常組；MMRP 表達缺失率為17.53%。

2.2 兩組患者臨床指標與病理特點指標比較 兩組性別、病理類型比較差異無統計學意義(P＞0.05),兩組腫瘤直徑、TNM 分期、分化程度、淋巴結轉移比較,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床指標與病理特點指標比較［n(%)］

2.3 兩組患者隨訪1 年時無病生存率、總生存率比較 隨訪1 年時,缺失組患者1 年無病生存率64.71%(11/17)高于正常組的37.50%(30/80),差異有統計學意義(χ2=4.2527,P=0.0392＜0.05)；缺失組總生存率94.12%(16/17)高于正常組的70.00%(56/80),差異有統計學意義(χ2=4.2629,P=0.0389＜0.05)。

3 討論

結直腸癌作為惡性腫瘤,對人類健康造成了巨大的威脅,隨著醫療技術發展與成熟,結直腸癌檢出率逐年升高,病死率也有一定升高,嚴重影響患者的生活、工作及學習,需引起重視［3］。盡管目前醫療手段不斷進步,通過合理的手術、放化療、靶向治療等措施處理,可提高結直腸癌患者的預后與生存質量［4］,但依舊有一部分患者對藥物不敏感、手術預后差、復發率高,或確診時已為中晚期,治療難度極大,死亡率高。為此,有必要對結直腸癌的發病機制進一步探究,才能更好地做好結直腸癌的預防、篩查及診治。隨著臨床研究不斷深入,發現結直腸癌的發生與發展涉及多因素、多階段,而目前MSI 途徑受到了廣泛關注,認為可能參與了結直腸癌的發生、發展［5］。

微衛星在原核、真核生物基因組中廣泛存在,有高度多態性的短串聯重復核苷酸序列,含有核苷酸2～6 個［6］。MMR 啟動子甲基化或者突變,都可能導致DNA 錯配修復功能下降,最終誘發MSI。而MMR 系統是人體細胞中的安全保障體系之一［7］,能修復DNA堿基錯配現象,促進遺傳物質的穩定與完整得到保持。MMR 系統中含有多種蛋白,比如MSH2、MSH6、MSH3、MLH1、PMS2 等［8］,其中MSH2、MLH1 和期同源性MMRP 形成復合體發揮相應的作用。國外關于MMRP 表達與結直腸癌或散發性結直腸癌相關性的報道較多［9］,但國內研究多為小樣本,且系統性缺乏,還有待進一步探索。

本次就收治的97 例散發性結直腸癌患者進行研究,根據MMRP 表達情況分為缺失組與正常組,發現兩組性別、病理類型比較差異無統計學意義(P＞0.05),兩組腫瘤直徑、TNM 分期、分化程度、淋巴結轉移比較,差異有統計學意義(P＜0.05),說明MMRP 表達缺失患者腫瘤直徑多為≥5 cm、TNM 分期多為Ⅱ期、分化程度多為高分化、淋巴結轉移多有轉移現象；隨訪1 年時,缺失組患者1 年無病生存率64.71%高于正常組的37.50%,差異有統計學意義(P＜0.05)；缺失組總生存率94.12%高于正常組的70.00%,差異有統計學意義(P＜0.05)。說明MMRP 表達缺失患者生存率更低,可能和MMRP 表達缺失影響患者腫瘤組織胸苷合成酶與二氫嘧啶脫氫酶的合成。目前,分子生物學發展迅速,因MMRP 表達缺失所致的MSI 及其與散發性結直腸癌間的關系也受到了臨床工作者的關注。MMRP 目前已知的蛋白有9 種,其中MLH1、MSH6、MSH2、PMS2 四種蛋白表達的缺失比較常見,都可能導致MMR 系統功能障礙,最終誘發MSI 途徑［10］。MMR 系統的作用是糾正DNA 復制期間的堿基配對錯誤,但是MMR 系統有任何突變就會使得基因組穩定性降低,導致癌基因或突變性抑癌基因積累加速,最終發生腫瘤疾病。

綜上所述,散發性結直腸癌患者中MMRP 表達和患者的臨床病理特點有關,而且MMRP 表達缺失與正常者在預后上有一定的差異,因此做好散發性結直腸癌患者MMRP 表達檢測對于醫師判斷病情,評估預后質量具有重要指導意義。