艾爾巴韋/格拉瑞韋治療基因1型慢性丙型肝炎效果的真實世界研究

夏 陽， 黃 晶， 吳樹鐸， 李劍萍， 陳文莉， 謝志偉， 關玉娟

1 廣州醫科大學附屬市八人民醫院 肝病科 廣州 510060； 2 廣東省人民醫院 感染科， 廣州 510080;3 廣東省中醫院 肝病科, 廣州 510120

據2016年世界衛生組織[1]數據統計，全球估計有7100萬人感染慢性HCV，每年約有39.9萬人死于丙型肝炎。我國慢性丙型肝炎患者約980萬，感染數量龐大，其中最常見的HCV基因型為GT1，其中亞型1b型約占全部HCV感染者的56.8%[2-3]。慢性丙型肝炎是引起肝硬化失代償、原發性肝癌的主要原因，因此HCV治療尤為必要。2012年以前，慢性丙型肝炎患者的標準治療方案為聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林，其持續病毒學應答(SVR)率為60%～80%[4]，并且部分患者因禁忌證或耐受性不佳而無法接受治療，因此在相對長的時間里，丙型肝炎的抗病毒治療效果并不滿意。近年來，抗丙型肝炎藥物不斷被研發，直接抗病毒藥物(DAA)迅速發展，逐漸成為治療丙型肝炎的主流方案，其療效及安全性也明顯提高。2018年，一種新的抗HCV藥物艾爾巴韋/格拉瑞韋于中國上市，其包含非結構蛋白NS3/4 A蛋白酶抑制劑格拉瑞韋100 mg及NS5A蛋白酶抑制劑艾爾巴韋50 mg，可用于HCV基因型1、4型非肝硬化或代償期肝硬化患者。全球大量真實世界研究[5-7]結果顯示，艾爾巴韋/格拉瑞韋在HCV感染者中SVR率高達98%～100%，且安全性表現總體良好。

盡管艾爾巴韋/格拉瑞韋治療方案在臨床試驗以及全球真實世界研究中有較好的療效及安全性，但是因為進入中國較晚，尚缺少中國的真實世界研究數據，因此本研究將闡述艾爾巴韋/格拉瑞韋治療在中國廣東地區的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2018年8月-2019年3月就診于廣州市第八人民醫院、廣東省中醫醫院、廣東省人民醫院接受艾爾巴韋/格拉瑞韋治療的患者。療程為12周，治療結束后隨訪12周，評估是否獲得SVR。納入標準：(1)年齡>18歲；(2)符合《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[2]中慢性丙型肝炎診斷標準；(3)初治或經治復發患者。排除標準：(1)篩選期間無法進行基因分型以及非1、4型基因患者；(2)現有或既往有證據顯示患者為失代償期肝硬化；(3)孕婦或哺乳期女性。

1.2 研究方法 本研究是開放式多中心的真實世界研究。患者接受艾爾巴韋100 mg/格拉瑞韋50 mg(購自美國默沙東公司)治療，1粒/次，1次/d，療程12周，治療結束后隨訪12周。

1.3 觀察指標及安全性評估 分別于治療前進行血常規、肝腎功能、HCV標志物、HIV抗體、FibroScan、腹部B超、HCV RNA定量及HCV基因型及基因亞型等檢測。檢測患者HCV RNA，檢測下線為15I U/ml(羅氏COBAS TaqMan檢測方法)。治療第2、4、12周和治療結束后12周進行血常規、肝腎功能及HCV RNA水平檢測。記錄隨訪期間不良事件的發生和處理方法。

1.4 倫理學審查 本研究方案經由廣州市第八人民醫院倫理委員會審批，批號：201912125，所納入患者在治療前均簽署知情同意書。

1.5 統計學方法 采用SPSS 25.0統計軟件處理數據，計量資料以M(P25～P75)表示，非正態分布的計量資料組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗，進一步兩兩比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗，采用單因素logistic回歸分析探討丙型肝炎病毒學應答可能的相關因素，采用OR值及其95%CI表示危險程度。P<0.05為差異有統計學意義

2 結果

2.1 人口學資料及基線特征 本研究共納入35例患者，28例來自廣州市第八人民醫院、2例來自廣東省中醫醫院、5例來自廣東省人民醫院。年齡54(47～66)歲，男17例(48.6%)，女18例(51.4%)；1例(2.9%)為HCV 1a型，34例(97.1%)為HCV 1b型；28例(80%)為非肝硬化患者，7例(20%)為代償期肝硬化患者；3例(8.6%)為經治患者，其中有2例為慢性丙型肝炎患者，1例患者曾使用“普通干擾素+利巴韋林”治療3個月余，因出現白細胞明顯下降的藥物不良反應而停藥；1例患者曾使用“普通干擾素+利巴韋林”治療1年。另外1例為慢性丙型肝炎代償期肝硬化患者，該患者曾使用“普通干擾素+利巴韋林”治療1年余，后因HCV載量偏高，調整為“索磷布韋+利巴韋林”治療6個月，停藥后復查HCV載量仍高于正常值。合并疾病人群中，1例患者合并脂肪肝，4例患者合并乙型肝炎， 8例患者合并高血壓和/或糖尿病，3例為慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)4/5期(表1)。

2.2 有效性終點 隨訪至2019年10月30日，35例患者均完成了12周的治療，28例患者在治療12周時復查，治療結束時病毒應答率為100%(28/28)；完成12周治療的患者中僅有19例于治療結束后12周返院復診，其中1例患者HCV RNA為7.97×105IU/ml，判斷為復發；其余18例患者HCV RNA載量均未檢測到靶標，治療結束后SVR12率為94.74%(18/19)(表2)。

根據患者年齡、性別、HCV RNA基線載量、初治或經治、是否存在肝硬化、腎功能情況、是否合并其他疾病等指標，患者SVR12率結果如下：男性患者為100%(3/3)、女性患者為93.75%(15/16)，<65歲患者為92.86%(13/14)、≥65歲患者為100%(5/5)，HCV RNA基線載量<8×105IU/ml的患者為100%(7/7)、HCV RNA基線載量≥8×105IU/ml的患者為91.67%(11/12)，初治患者為94.44%(17/18)、干擾素經治患者為100%(3/3)，合并肝硬化患者為75%(3/4)、非肝硬化患者為100%(15/15)，eGFR<90 ml·min-1·1.73 m-2患者為85.71%(6/7)、eGFR≥90 ml·min-1·1.73 m-2患者為100%(12/12)，合并其他疾病患者為85.71%(6/7)、非合并其他疾病患者為100%(12/12)。

表1 患者人口統計學及基線特征

但是年齡、性別、HCV RNA基線載量、初治或經治、是否存在肝硬化、腎功能情況、是否合并其他疾病這些因素對于治療結束后是否達到SVR12均不具有統計學意義(P值均>0.05)。進一步采用logistic回歸分析可得出上述因素的OR值及95%CI分別為0.929(0.803～1.074)、1.067(0.940～1.211)、1.091(0.920～1.294)、0.944(0.844～1.056)、0.750(0.426～1.321)、0.857(0.633～1.160)、0.857(0.633～1.160)。由此可知，年齡、性別、HCV RNA基線載量、初治或經治、是否存在肝硬化、腎功能情況、是否合并其他疾病這些因素與治療結束后是否達到SVR12無關。

表2 患者治療和隨訪中的SVR

2.3 治療過程中各項指標變化情況 患者總膽紅素、直接膽紅素、白細胞、中性粒細胞、血紅蛋白、血小板在治療前后變化差異均無明顯統計學意義(P值均>0.05)，而ALT、AST、GGT、ALP、白蛋白、肌酐、eGFR在治療前后變化差異均有統計學意義(P值均<0.05)。進一步比較發現，ALT、AST、GGT、白蛋白水平在基線與治療12周比較差異均有統計學意義(Z值分別為-7.131、-6.797、-3.060、-2.875，P值均<0.05)(表3，圖1)。

2.4 安全性及耐受性 隨訪人群中未出現患者死亡病例，且未出現因不良反應停藥事件。35例患者在抗病毒治療期間未出現嚴重不良事件。有3例(8.57%)患者出現輕度不良反應，1例患者于抗病毒治療4周時出現疲乏，治療結束后癥狀緩解。1例患者在抗病毒治療期間出現左膝關節后方疼痛，治療結束后癥狀緩解，筆者考慮與患者存在腰椎間盤突出有關。1例患者治療結束后12周出現ALT升高(7倍正常值上限)，膽紅素結果正常，無其他癥狀，未住院治療，考慮輕度肝損傷。治療期間出現的不良事件均未導致患者停藥。

3 討論

近幾年來，DAA陸續在我國上市，中國抗丙型肝炎治療逐漸由干擾素聯合利巴韋林過渡到非干擾素治療，開啟國內丙型肝炎治愈新時代，雖然成果可人，但是由于該類藥物在國內臨床上使用時間不長，經驗有限，所以療效及安全性仍需進一步探討。本研究中HCV基因1型非肝硬化或代償期肝硬化患者使用艾爾巴韋/格拉瑞韋治療12周后，SVR12率為94.74%，這與既往研究[8]報道所示的HCV GT1a型及GT1b型患者接受艾爾巴韋/格拉瑞韋治療12周后總效率達95%的結論相接近。另外，本研究顯示，患者年齡、性別、HCV RNA基線載量、初治或經治、是否存在肝硬化、腎功能情況、是否合并其他疾病這些因素均不影響療效，這與既往有關報道[8-10]相符。有研究[2，11]顯示，絕大多數治療失敗為復發而非病毒學突破，考慮可能存在耐藥相關性突變，本研究中有1例患者在治療結束后出現復發情況，可能與此相關，對于這類患者可進一步完善基線耐藥位點檢測。

表3 隨訪中患者肝腎功能和血常規情況

艾爾巴韋/格拉瑞韋在廣泛的HCV人群中都顯示出高水平的安全性，包括肝硬化或CKD患者[12-14]。本研究動態觀察患者使用艾爾巴韋/格拉瑞韋治療前后的肝腎功能等指標變化情況，結果顯示隨HCV RNA載量的下降，肝功能有所好轉，一定程度緩解了肝臟炎癥反應。但是艾爾巴韋/格拉瑞韋含有蛋白酶抑制劑，目前各大指南均提示如果選用含有蛋白酶抑制劑的DAA方案時，應當排除失代償期肝硬化，且密切檢測肝功能變化情況[15]。根據艾爾巴韋/格拉瑞韋的藥代動力學可知，艾爾巴韋/格拉瑞韋主要由膽汁及糞便排泄(>90%)，通過腎臟排泄比例不足1%，對于腎功能不全的患者，它具有較好的優勢。Ⅲ期臨床試驗研究[16]表明，HCV GT1型感染合并有晚期腎功能不全的患者接受艾爾巴韋/格拉瑞韋治療后，總體SVR12率為94%，并且患者安全性及不良反應與安慰組相似。另有研究[17-18]顯示，艾爾巴韋/格拉瑞韋治療方案不會影響患者腎功能情況。本研究結論與此類似，經艾爾巴韋/格拉瑞韋抗HCV治療后，腎功能改善不顯著。但值得注意的是，本研究中有3例患者存在基線時腎功能不全，為CKD4/5期，其中有2例患者于治療結束后12周返院復診，結果均顯示達到SVR12，且未出現輕度不良反應。因此，對于腎功能不全的患者，艾爾巴韋/格拉瑞韋可能是較好的選擇。

本研究中共3例患者出現輕度不良事件，發生率為8.57%，主要不良事件為疲乏、關節疼痛及ALT升高，這與國外一些研究[19-20]結果相似。但國外研究[21]顯示，使用艾爾巴韋/格拉瑞韋通常8周后出現ALT升高，并且不伴隨明顯癥狀，大多數ALT水平在治療過程中或治療結束后逐漸恢復正常。而本研究中有1例患者ALT升高時間與國外報道有出入，該患者治療后12周出現ALT升高，同時間點復查HCV RNA為7.97×105IU/ml，考慮可能為病毒反彈導致肝功能異常。值得注意的是，該患者年齡為62歲，有肝硬化病史，既往未接受過抗病毒治療，同時，合并高血壓、糖尿病基礎疾病，自2010年起間斷服用苯磺酸氨氯地平片，2013年起持續服用鋁碳酸鎂咀嚼片和阿卡波糖片，利物浦大學肝炎藥物相互作用數據庫中顯示上述藥物與抗HCV藥物之間預計沒有相互作用，因此，本患者出現病毒反彈是否存在藥物耐藥，仍需要進一步探討。總體而言，患者在使用該治療方案時整體的安全性良好。

本研究分析了艾爾巴韋/格拉瑞韋的有效性和安全性，經過數據分析可知艾爾巴韋/格拉瑞韋抗丙型肝炎治療有效性較高，安全性良好，但是本研究存在以下幾點局限性：首先，由于該藥物上市時間較短，研究總樣本量少，同時隨訪率不高造成了部分數據的缺失。本研究中患者治療后12周正常隨訪人數為19例，失訪人數為16例，失訪率達45.71%，考慮失訪可能與邊遠地區交通不便、治療后感覺良好，自認不需要復查、忘記復查、其他醫院復查、醫務人員健康教育不到位等原因有關，因此更應該注重對丙型肝炎抗病毒治療的宣傳教育，提高患者對隨訪的重視程度。因為本研究HCV GT1a型患者較少，對于艾爾巴韋/格拉瑞韋治療HCV GT1a型感染者療效的結論有限。因此，在未來真實世界中，國內大規模的研究也是必要的。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻聲明：關玉娟負責課題設計；夏陽、黃晶、吳樹鐸、李文莉參與收集數據；關玉娟、李劍萍、謝志偉負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并協助資料分析;夏陽進行數據整理分析以及論文撰寫。