新療法治療斑禿的進展

譚紅梅，郭 蕓※，張佩蓮

（1.昆明醫科大學第二附屬醫院皮膚科，云南 昆明 650101；2.云南中醫藥大學第一附屬醫院皮膚科，云南 昆明 650021）

斑禿（Alopecia areata,AA）是皮膚科常見病，目前發病機制尚不完全清楚。傳統的治療方法如糖皮質激素、米諾地爾、免疫抑制劑等均不能完全滿足臨床治療需要，近年來激光技術不斷發展，在臨床上的使用越來越廣泛，新的功能也不斷被發現，有專家學者將其應用于AA 治療。此外，一些傳統的治療免疫性疾病的藥物、細胞因子等也被發現對AA 治療有效。這些新興治療方法包括Janus 激酶（JAK）抑制劑、308 nm 準分子激光、PUVA、紅外線、剝脫性及非剝脫性點陣激光、細胞因子、磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑制劑、富血小板血漿療法（PRP）等。

1 Janus 激酶（JAK）抑制劑

JAK-STAT 是一種細胞內信號轉導通路，許多不同的促炎信號通路在其上匯合。細胞因子通過JAK-STAT 途徑將信號從膜受體轉導至細胞核[1]。在自身免疫疾病的發病機制中，細胞因子起到重要的作用。小分子JAK 抑制劑通過阻斷該通路使AA的治療成為可能。一項兩中心開放性單臂試驗[2]使用檸檬酸托法替尼治療脫發＞50%，全禿（AT）和普禿（AU）的66 名患者，64%的患者對治療有反應，但所有應答者在停藥后約2 個月開始再次脫發，提示使用該藥治療AA 可能需要維持治療。有實驗顯示[3]針對中重度AA 給予口服魯索替尼取得完全或部分毛發再生并無明顯副作用。而局部外用JAK抑制劑[4]包括2%托法替尼、1%魯索替尼乳膏，大部分病人可實現毛發生長，但Deeb M 和Beach RA[5]針對1 名嚴重AA 外用0.6%魯索替尼霜（ruxolitinib）治療3.5 個月并未觀察到明顯療效，提示治療上存在差異跟個體因素、藥物濃度及治療時間長短等可能相關。JAK 抑制劑最常見的不良反應是感染、過敏、輕微胃腸道癥狀等，但長期的不良反應仍不明確。目前，JAK 抑制劑治療AA 已較成熟，一般多用于中重度常規治療無效的AA 患者。使用該類藥物較常見的是口服托法替尼，但目前此類藥物仍未被批準用于AA 的治療當中。使用該類藥物時仍需注意藥物相關副作用如骨髓抑制及潛在的感染等。

2 富血小板血漿療法（PRP）

富血小板血漿富含多種生長因子，如轉化生長因子-β（TGF-β）、表皮生長因子（EGF）、堿性成纖維細胞生長因子等，這些因子對毛囊細胞生長周期有顯著影響，可刺激分化增殖和毛囊生長。Dr.Sukhbir Singh 等[6]對20 例AA 患者進行前瞻性研究，所有患者行PRP 治療6 個月，均取得滿意療效，1 年隨訪期僅有一人出現復發。El Taieb MA 等[7]將90 名AA 患者分為PRP 組、5%米諾地爾組及空白對照組，每組30 例，療程為3 個月，結果顯示PRP 及5%米諾地爾對斑片狀AA 較普禿、匍匐性AA 等效果更好，而對全禿無效，但PRP 組毛發生長較快，且短毛、黃點征、營養不良性毛發較其他兩組更少，空白對照組僅有30%患者毛發生長且全部為斑片狀AA。PRP 可考慮作為輕度AA 的一種治療選擇。

3 308nm 準分子激光

308 準分子激光即氯化氙準分子激光，屬連續性的脈沖氣體激光，為一種新型光療方法，其作用機制與誘導T淋巴細胞凋亡、抑制細胞因子產生等途徑發揮治療作用有關。Ji Won Byun[8]將10 例AA 患者進行自身對照，將308nm 準分子激光應用有無分為治療組和對照組，結果顯示應用308nm 治療組毛發數及毛發直徑較對照組好。Fenniche S 等[9]對1 名難治性的5 歲AA 患者外用Khellin（屬于呋喃色酮光敏劑）聯合308nm 準分子治療3 個月，結果顯示頭發完全再生，隨訪1 年無復發。308nm 準分子激光聯合外用藥物或口服藥物可取得較好療效[10]。不良反應主要為短暫的疼痛、紅斑、瘙癢。這說明308nm準分子光/激光可作為治療AA 的選擇之一，聯合治療可能效果更佳。

4 PUVA

能抑制CD8T 細胞的活化，抑制其介導的免疫反應從而達到治療AA 的目的。Delamere 等[11]采用局部外用8-甲氧補骨脂素（8-MOP）后照射長波UVA治療AA，取得滿意療效。印度學者[12]針對15 名難治性嚴重AA 患者（其中2 例失訪）（脫發面積＞70%，包括全禿及普禿）脫發區包裹浸濕8-甲氧基補骨脂素溶液的毛巾后于陽光下暴露治療，每周3 天，持續6 個月，結果顯示有11 名AA 患者出現毛發生長，副作用很小，包括輕度刺激、紅斑、色素沉著和脫屑。因PUVA 具有潛在致癌性，故不適合于AA 患者長期治療，而印度學者的改良PUVA 或許可以降低這種風險，從而為難治性AA 患者提供更安全的療法。

5 非剝脫性點陣激光

目前發現該類激光用于斑禿治療主要有兩種波長，即餌玻璃激光1 540nm 和1 550nm。非剝脫性點陣激光可用于AA 的治療，其機制可能是激光引起局部血流增加及直接刺激真皮乳頭層等從而刺激毛發再生。劉輝峰等[13]比較1 550nm 非剝脫點陣激光聯合醋酸曲安奈德注射液皮損內注射治療與單純醋酸曲安奈德注射液皮損內注射治療AA 的臨床療效，結果表明聯合治療組較單純治療AA 療效顯著。此外，尚有學者[14]針對包含普禿及全禿的8 名患者使用1 550 nm 鉺玻璃激光器聯合5%復方米諾地爾酊治療，激光采用低能量高密度的參數模式：（10 ～15）mJ，總強度為300 點/cm2，治療總療程為3 個月，結果顯示有6 例患者出現不同程度的毛發生長。此外尚有1 540nm 鉺玻璃激光治療斑禿的對比研究，顯示非剝脫性點陣激光聯合治療顯示出更好的臨床效果，且不良反應輕微[15]。

6 剝脫性點陣激光

以CO2點陣激光為代表，是一種波長為10 600nm的剝脫性點陣激光。其治療AA 原理與非剝脫性點陣激光基本相同，但剝脫性點陣激光能形成微小細孔，穿透深，形成透皮給藥系統，便于藥物滲透[16]。譚帥等[17]將30 例（60 處皮損）多發性AA 患者，隨機分為治療組和對照組，每組15 例（30 處皮損）。治療組患者給予CO2點陣激光聯合0.1%他克莫司軟膏外用治療，對照組患者僅給予0.1%他克莫司軟膏外用治療。方法：超脈沖CO2點陣激光器（成都國雄光電技術有限公司）照射，參數為能量7.0mJ，點間距1 mm，2 周1 次；治療后立即予0.1%他克莫司軟膏（普特彼，安斯泰來制藥有限公司）外用治療，總療程3 個月。不良反應主要為激光治療后有短暫的燒灼刺痛感，治療區輕微紅腫，無滲出，無需特殊處理。結果顯示CO2點陣激光聯合0.1%他克莫司軟膏外用組優于單用藥物治療組。有國外學者[18]針對10 例產生耐藥性（至少經過2 次及以上治療失敗）的AA 患者（有效8 例）采用CO2點陣激光聯合曲安奈德局部治療，（3 ～4）周1 次，總共（4 ～8）次，激光參數：（50 ～60）mJ/cm2，密度：100 個微熱損傷柱（MTZ）/cm2，結果顯示7 例患者脫發區全部或幾乎全部毛發生長，僅有1 例患者經過4 次治療仍無反應，所有患者均能耐受治療，并無明顯不良反應。單獨的CO2點陣激光并不能顯著刺激AA 患者脫發區內終毛生長，且關于CO2點陣激光治療AA，目前已有相關的技術指南[19]。

7 阿普斯特（apremilast）

屬于小分子磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑制劑，可調節cAMP 水平，從而調節炎癥介質如腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素12（IL-12）、干擾素γ（IFN-γ）、IL-8 和IL-10 水平。有實驗表明[20]阿普斯特治療15 例AA 患者（無普禿及全禿），所有患者均顯示不同程度的毛發再生，不良反應主要有胃腸道癥狀如惡心、嘔吐、腹瀉。此實驗結果與人源化的AA 小鼠模型[21]觀察到阿普斯特可使毛發生長結果一致。但也有實驗表明[22]阿普斯特缺乏療效。以上實驗結果存在差異可能是阿普斯特僅對輕度的AA患者治療有效，且人源化AA 小鼠模型不能夠準確構建人類機體AA 發病機制也可能造成實驗結果存在差異。阿普斯特對AA 的治療作用仍需大量臨床樣本研究進行評估。

8 其他

有研究發現[23]低劑量IL-2 治療嚴重AA 能夠產生療效且不良反應小，主要有虛弱、關節痛、蕁麻疹和注射部位局部反應。但IL-2 在AA 發病機制中扮演的角色目前尚不十分清楚，而且大樣本的臨床研究也未見報道。此外，有回顧性分析[24]顯示他汀類藥物辛伐他汀（40mg）/依折麥布（10mg）（S/E）治療AA 有效，但個別患者出現了肌肉痙攣、心悸情況，建議作為一線、二線單藥療法或作為MTX 的輔助治療。另一實驗顯示S/E 治療AA 結果喜憂參半[25]。

目前斑禿治療方法已呈現出多樣化，在傳統治療基礎上如效果不佳，可考慮選擇新的治療方法，并且根據疾病的嚴重程度、分類等進行選擇，輕度AA 可選擇PRP，而中重度或者治療抵抗患者可選擇JAK抑制劑，結合科室條件可考慮聯合308nm 準分子光/激光、點陣激光等。由于阿普斯特、低劑量白介素-2、他汀類藥物臨床研究較少以及療效并不確切，因此，不作為新療法的首選考慮。而改良型PUVA也許可以規避傳統治療方法可能的致癌性，對于經濟較貧困地區或者有宗教信仰的人群不失為一種好的選擇。